白颠疯图 https://m-mip.39.net/news/mipso_5813045.html邢茜医院（上海）
肺癌是全球范围内发病率最高的恶性肿瘤，在我国已居恶性肿瘤死因首位。肺癌分泌的细胞因子可以影响营养物质的代谢，再加上放化疗过程中的*副反应，肺癌也是营养不良发生率最高的肿瘤之一，达30%以上。
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的应用开创了肿瘤治疗的新纪元，显著提高了晚期恶性肿瘤譬如非小细胞肺癌[1]和转移性黑色素瘤[2]患者的生存时间。ICIS通过靶向作用于肿瘤细胞表面的程序性死亡受体-1（celldeath-1，PD-1）或程序性死亡蛋白配体-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）以增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用[3]。然而，随着ICIs的广泛应用，越来越多致命性的免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，iRAEs）被报道。因此，临床医生对这类患者采取营养干预与治疗显得极为重要。以下是一则在PD-1治疗后发生致命的免疫性肌炎风暴的肺癌患者，与大家分享对于这例患者的营养支持治疗的经验。
病例资料
患者，男性，66岁。因“肺癌免疫治疗2周期，乏力1周，加重伴胸闷1d”入院。患者于年因AB型胸腺瘤及左肺腺癌行手术治疗，年因右肺腺癌行楔形切除术序贯AP方案化疗；年左肺腺癌复发，行AP方案化疗3周期，序贯病灶放疗Dt：54Gy/27f。后复查病情进展，结合病理检查提示，约50%肿瘤细胞阳性中PD-L1（22C3）阳性。与家属沟通后于年3月21日、4月11日行PD-1（信迪利单抗mg）免疫治疗2周期；4月18日出现全身酸痛乏力，4月25日症状加重伴有胸闷、气促不适。外院急诊查血生化检查提示：肌红蛋白ng/mL、肌酸激酶U/L，遂于4月26日收治入我院ICU。否认既往有高血压、糖尿病、冠心病病史。有长期吸烟史。
查体：体温37.2℃，脉搏次/min，呼吸32次/min，血压/88mmHg。身高cm，体重67kg，BMI23.18kg/m2。神情，气稍促，构音欠清，营养一般，双侧眼球活动可，右侧眼睑稍有下垂，左侧眼睑无殊，鼻唇沟对称，软腭上抬可，悬雍垂居中，颈软，四肢肌力5级，肌张力不高，巴氏征（—）。心、肺、腹部无特殊，双下肢不肿。入院诊断：①左肺腺癌术后复发综合治疗后；②横纹肌溶解综合征。
患者入ICU后，予开放饮食。心电图示：Ⅲ°房室传导阻滞，肌钙蛋白0.ng/mL↑，予紧急植入临时心脏起搏器。考虑患者横纹肌溶解及心律失常是由于PD-1免疫抑制剂相关的不良事件——免疫性肌炎累及骨骼肌、心肌所致，故予甲强龙+丙种球蛋白抑制免疫反应。入ICU第3d患者未出现心律失常，但出现吞咽乏力、呼吸困难，考虑免疫性肌炎导致的肌无力危象，呼吸肌肉麻痹出现急性呼吸窘迫综合征，予紧急气管插管机械通气、大剂量甲强龙冲击治疗、加用嗅比斯的明联合免疫球蛋白改善肌无力。
采用NRS2营养不良风险筛查5分，存在营养不良风险，需要进行营养干预。根据H-B公式估算患者静息能量消耗约.5kcal/d；按照30kcal/（kg·d）能量目标进行营养支持，患者能量需求量为kcal/d。通过颈内静脉置管，采用橄榄油脂肪乳剂，予患者全肠外营养（TPN）治疗，从半量过渡到全量以减少再喂养综合征的风险。入ICU第5d，通过胃管加用肠内营养（EN）并逐渐减少肠外营养支持。但EN加量至mL/d时，患者出现腹泻，考虑肠内营养不耐受及不能排除PD-1相关的胃肠*性，积极治疗免疫性肌炎并调整改善EN不耐受的情况，暂缓予肠内营养，予补充性TPN治疗。同时密切监测血常规、肝肾功能、转铁蛋白、24h尿素氮等营养指标及免疫性肌炎指标。患者肌无力改善不明显，于入ICU第14d开始行2次血浆置换治疗，肌无力较前有所改善，予积极气管切开并脱机及康复训练，患者肌酸激酶、肌红蛋白、肌钙蛋白、抗乙酰胆碱受体抗体较前明显回落，再次加用肠内营养。但治疗期间患者出现黑便、大便隐血（++++），考虑长期激素治疗及血液净化抗凝剂使用所致的上消化道出血不能除外，予暂禁食、抑酸护胃治疗，采用橄榄油脂肪乳剂TPN支持治疗。患者上消化道出血得到控制后，再次加用肠内营养，通过小肠营养管输注肠内营养制剂，在入ICU第32d逐步增加至mL/d，并完全停用肠外营养支持。入ICU第40d患者可间断脱机12h/d，转回普通病房进一步康复训练。（表1，2）表1患者营养治疗方案
表2患者营养指标变化
讨论
尽管抗PD-1免疫治疗相关的心肌炎等高级别iRAEs的发病率小于1%，但由其导致的恶性心律失常及ICU长期住院相关的并发症，导致其死亡率高达46%。据相关病例报道，这类患者大多是黑色素瘤或肺癌患者，在心肌炎发作前只接受过1—2次抗PD-1治疗，其中25%的患者可能并发肌炎或重症肌无力[4]。iRAEs的发生机制尚不明确。JohnsonDB认为肿瘤组织和横纹肌（心肌和骨骼肌）之间存在交叉抗原，效应T细胞受体错误识别了肿瘤和横纹肌组织的T细胞受体序列，从而对骨骼肌细胞产生了攻击。在ICIs相关的肌炎患者中，骨骼肌和心肌活检显示CD8+T细胞浸润，为上述假说提供了支持[5]。
目前尚无指南对PD-1免疫检查点抑制剂相关的免疫性肌炎的营养治疗做出建议。免疫性肌炎导致的呼吸困难患者常常需借助呼吸机辅助呼吸，这一系列治疗容易导致患者出现食管功能障碍以至于营养不良，而营养不良是导致治疗效果受限的重要因素，加强营养支持，有利于提高重症肌无力患者的呼吸功能[6]。因此，重视重症肌无力患者的营养支持，积极改善患者的营养状况，对于改善患者病情、提高生活质量具有重要的意义。目前，临床上应用的复合橄榄油脂肪乳降低了PUFA的含量，减轻了对免疫功能的抑制和脂质过氧化，且有研究指出橄榄油脂肪乳可改善危重症病人的免疫功能[7]。本例患者在治疗的早期出现致命的心律失常及呼吸衰竭，治疗的中期先后因为腹泻及上消化道出血暂缓肠内营养减少肠道负荷，予全肠外营养,且采用橄榄油脂肪乳剂，改善了免疫功能，患者转出ICU时营养状态得到了明显改善。脂肪乳剂是肠外营养的重要组成成分，除提供机体代谢所需热量外，还为机体提供生物膜和生物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，但大量输注多不饱和脂肪酸能导致机体免疫细胞功能的降低。因而，合理的营养支持治疗方案对于PD-1免疫检查点抑制剂相关的免疫性肌炎的预后有着重要的影响，需要根据疾病的变化情况做出相应调整。
参考文献略
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