本文作者：
张瑜（综述）常杏芝（审校）
作者单位：
医院儿科
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李永*
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李永*
特发性炎症性肌病是一组自身免疫反应介导的以骨骼肌间质炎症性病变和肌纤维变性为特征的获得性疾病，多数免疫抑制剂治疗有效。一些遗传性肌肉病具有与特发性炎症性肌病相似的临床及病理特征，但免疫抑制剂治疗无效。区分特发性炎症性肌病与遗传性肌肉病对于疾病的正确治疗和预后评估非常重要。肌炎特异性抗体检测、肌肉活检组织特异性免疫组织化学染色、肌肉MRI、基因检测等技术的进步为二者的鉴别提供了更多依据。该文就特发性炎症性肌病与遗传性肌肉病的鉴别进行综述。
肌病;特发性;炎症性;遗传性;鉴别诊断
Differentialdiagnosisofidiopathicinflammatorymyopathies
Theidiopathicinflammatorymyopathiesareaseriesofacquiredmusclediseasefeaturedwithskeletalmusclenecrosisandinflammation,withgoodresponsetoimmunosuppressivemedicationsandfavorableprognosis.WhilesomegeneticmyopathiesmayshareremarkablysimilarclinicalandpathologicfeatureswithIIMs,theyhadnoresponsetoimmunosuppressivemedicationsandpoorprognosis.ThedifferentialdiagnosisbetweengeneticmusclediseaseandIIMsiscriticallyimportantforthepropertherapyandprognosticevaluation.Progressinthedetectionofmyositis-specific-autoantibodies,specificimmunohistochemistrystainingofthemusclespecimen,muscleMRIandgenetestprovideimportanttoolshelpingwiththedifferentiation.Herewereviewonthedifferentiationbetweenidiopathicinflammatorymyopathiesandgeneticmuscledisease.
Myopathy;Idiopathic;Inflammation;Genetics;Differentiation
特发性炎症性肌病(IIMs)是一组获得性可治疗的肌病，多数对免疫抑制剂治疗有反应[1-2]。而遗传性肌肉病是由基因变异所导致的，目前多数尚无特效治疗方法[3]。鉴别遗传性肌肉病与IIMs在临床上具有很大挑战性，一些误诊的案例并不少见，从而导致某些遗传性肌肉病患者接受了不恰当的免疫抑制治疗，而一部分IIMs患者的治疗却被延误了[4-12]。考虑到免疫抑制剂治疗相关的潜在*性及对患者生活质量的影响，非常有必要对二者进行鉴别。
1特发性炎症性肌病(IIMs)的概念及临床特征
IIMs是一组自身免疫反应介导的以骨骼肌间质炎症性病变和肌纤维变性为特征的获得性疾病，不包括病因明确的特异性炎症性肌病如病*性、细菌性、寄生虫性等病原微生物直接感染导致的肌肉炎症，排除其他诊断明确的疾病相伴随的肌肉炎症，如伴随于结节病、血管炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等的肌肉炎症[13-14]。IIMs主要包括皮肌炎（DM）、多发性肌炎(PM)、散发的包涵体肌炎、非特异性免疫性肌炎和免疫性坏死性肌病[15-16]。其中，在儿童中，青少年DM/PM是IIMs最常见的类型[17-18]。IIMs临床表现为急性获得性、亚急性或者慢性病程，对称性近端肌肉无力、血清肌酸激酶升高、肌肉活检病理显示炎症细胞浸润伴随肌纤维坏死和再生，以及特异性的皮肤损害（皮肌炎时）[14]。临床上IIMs的诊断既往多采用年Peter和Bohan等制定的PM和DM的标准：(1)四肢对称性近端肌力下降；(2)血清肌酶水平增高；(3)肌电图表现为肌源性改变；(4)肌活检异常，典型的肌炎表现；(5)典型的皮疹，包括heliotrope和Gottrons丘疹。按照上述标准：同时具备前4项者可确诊PM，具备(1)～(4)项中的3项者诊断为可能的PM，具备(1)～(4)项中2项者诊断为可疑PM；皮疹+其余3项可确诊为DM，皮疹+其余2项者诊断为可能DM，皮疹+其余1项则诊断可疑DM[19-20]。年Targoff等[21]提出将肌炎特异性自身抗体(MSA)作为新的IIMs诊断元素，此后肌炎相关的生物学标志物作为实验室诊断指标开始逐渐受到人们的重视。年欧洲肌肉病研究组与神经肌肉病研究中心提出的IIMs新诊断标准，是基于临床表现及实验室检查（包括肌炎特异性抗体）、肌肉MRI及肌活检的综合诊断[22]。年儿童关节炎和风湿病协会修订了Peter和Bohan的DM标准，提出除具有典型皮损外，还有下列5项中的3项即可确诊：(1)对称性、进行性的肌无力；(2)血清肌酶谱升高；(3)肌电图呈肌源性损害；(4)肌肉活检符合典型炎症性肌病；(5)肌肉MRI显示有肌炎证据。而可疑DM则是除皮损外加上述5项中的2项。若临床仍有患者依据上述情况难以确诊时，则需要结合肌炎特异性和相关性抗体检测以及肌肉活检做进一步评估[23-24]。大多数IIMs患者对糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗有效，且预后相对较好[1-2]。
2容易误诊为炎症性肌病的遗传性肌肉病
遗传性肌肉病是由各种基因变异影响了肌肉细胞的结构与功能所导致的，主要包括各种类型的肌营养不良、代谢性肌肉病、以及先天性肌病等[25]。该类疾病通常起病隐匿，病情在数月或数年内缓慢进展，目前尚无特效治疗方法，预后较差[26]。但是，一些遗传性肌肉病可以具有与IIMs相似的临床表现，包括相对急性起病的肢体无力、血清肌酸激酶的升高以及肌电图肌源性损害，尤其当病情进展较快并伴有血浆肌酸激酶显著升高，或者肌活检出现继发性炎症改变时，容易与IIMs相混淆[4，27]。
由于遗传性肌肉病相对少见，且开展大规模、系统的调查难度较大，所以尚不能明确哪些类型的遗传性肌肉病更容易被误诊为自身免疫性肌炎[5]。容易被误诊为炎症性肌病的遗传性肌肉病包括：(1)某些类型的肌营养不良,尤其是DYSF基因突变导致的肢带型肌营养不良（LGMD）[6，27]。在青少年及成人中，dysferlin肌病最常被误诊为肌炎，其最常见的的临床表型是LGMD2B型以及Miyoshi远端型肌病[6-7]。据统计，大约25%存在DYSF基因突变的患者病初被误诊为PM，约10%-15%的Miyoshi远端型肌病患者在dysferlin免疫组化开展前已被诊断为炎症性肌病[7-9]。在儿童尤其是小婴儿中，LMNA相关的肌营养不良最常被误诊为炎症性肌病[10-11]。导致肌营养不良与多发性肌炎相混淆的因素有很多，包括肌酶升高、近端为主的肌无力、病情进展相对较快、起病前肌力正常，尤其是肌活检见到继发性炎症细胞浸润。这种继发性炎症病理改变在DYSF[7]、LMNA[12]、CAPN3基因突变[28]的患者中最多见，偶尔也可见于TTN[29]、DMD[30]基因突变的患者。(2)代谢性肌肉病,大多数代谢性肌肉病可通过特征性的病理改变与炎症性肌病相鉴别。有报道一些代谢性肌肉病如PYGM、GAA基因突变者被误诊为炎症性肌病[5，31]，少数如TK2基因突变者，因其病情进展快，肌活检偶可见到继发性炎症反应，在疾病早期易误诊为炎症性肌病，但通过肌肉COX染色、肌肉的超微结构检查以及基因突变检测等可进一步明确诊断。有报道TK2基因突变的患者肌活检中非特异性炎症改变在后续的肌活检中消失[32]。某些糖原累积性肌肉病如McArdle病，平日肌无力症状轻微可能被忽视，在某些运动诱发急性横纹肌溶解时，临床表现为急性起病的肌肉疼痛、无力和血清肌酸激酶升高，也可能被误诊为炎症性肌病。但肌肉活检可以鉴别[33]。
3可能被误诊为遗传性肌病的炎症性肌病
不仅遗传性肌肉病可能被误诊为炎症性肌病，IIMs有时也可能被误诊为肌营养不良,尤其是肌肉活检病理中炎症细胞浸润不明显的免疫性坏死性肌病。Liang等发现9例抗HMGCR（HMGCR）抗体阳性的坏死性肌病患者中有5例曾被诊断为肌营养不良，所有患者均经糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗后病情得到控制[34]。Ikeda等报道6例抗SRP抗体阳性的坏死性肌病患者被误诊为面肩肱型肌营养不良[35]。免疫性坏死性肌病容易被误诊为肌营养不良的原因有：病情进展缓慢；肌活检标本中几乎无炎症细胞浸润；对一线免疫抑制治疗疗效不佳[3，35-36]。
4炎症性肌病与遗传性肌肉病的鉴别要点
首先，临床资料的收集尤其是详细的病史采集，包括起病前的运动发育情况、起病的急缓程度、病情进展的速度、类似疾病家族史、对一线免疫抑制剂治疗的反应等，对二者的鉴别非常重要。IIMs一般是急性或亚急性起病，病前患儿运动发育正常，病情进展快，可以伴随多系统受累症状；而遗传性肌肉病通常起病隐匿，病情进展缓慢，可以有家族史[3,5,14,33,35]。多数IIMs对免疫抑制治疗反应较好，但有一些特殊类型的IIMs，如抗SRP抗体阳性的患者对一线免疫抑制治疗反应较差，而遗传性肌肉病对上述治疗通常疗效欠佳[35]。
其次，对于鉴别诊断困难的病例进行更深入的辅助检查：(1)肌炎特异性抗体检测，MSA具有高度特异性，仅出现于自身免疫性肌炎患者，越来越多的肌炎特异性抗体被发现，包括抗合成酶抗体，抗SRP、抗Mi-2、抗TIF1、抗NXP2和抗HMGCR等，在IIMs的诊断、治疗及病情评估中发挥越来越重要的作用[37-38]。(2)肌肉活检病理，虽然一些遗传性肌肉病患者的肌活检病理可能伴随继发性炎症改变，但非炎症性肌肉病理改变往往更突出，如肌营养不良患者肌肉病理中肌纤维直径的差异、肌纤维肥大、肌纤维萎缩以及结缔组织增生[39]。此外，特异性免疫组化染色可以提供更多的信息，如COX染色阴性辅助诊断线粒体病；dysferlin、dystrophin等特异性肌营养不良相关蛋白染色辅助诊断特定类型的肌营养不良；而肌纤维MHC-I过度表达则支持IIMs的诊断[40-41]。(3)肌肉MRI技术的发展也对IIMs的鉴别诊断提供很大帮助，MRI可显示皮下组织和肌肉的水肿、以及脂肪组织的替代，在一定程度上区分炎症性和非炎症性肌肉病变[42-43]。此外，由于一些遗传性肌肉病如肌营养不良会选择性侵犯某些特定的肌群，MRI可以显示患者受累肌群的分布特征，从而辅助诊断某些类型的肌营养不良[42]。(4)基因检测，二代测序技术的进步使得基因检测变得越来越经济和方便，对于鉴别诊断困难的病例，可以通过全外显子检测、全基因组检测等多种检测方案以证实遗传性肌肉病的诊断[44]。
总的来说，IIMs与遗传性肌肉病的鉴别仍然是具有挑战性的。详尽的临床资料收集包括起病年龄、病程进展、家族史，选择性的肌肉受累方式以及对激素治疗的反应等，有助于初步鉴别。当患者疑诊IIMs，但是对一线免疫抑制剂治疗反应欠佳时，可进一步完善更深入的检查包括肌炎特异性抗体检测、肌肉活检标本特异性免疫组化染色、肌肉MRI、以及基因检测。为了避免对遗传性肌肉病进行不必要的免疫抑制剂治疗或延误对获得性IIMs的治疗，需要结合临床及实验室检查做出综合诊断。
参考文献
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