北京治疗白癜风效果好的医院 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html《JPersMed》1型和2型糖尿病患者铁代谢参数、炎症标志物与血脂谱指标的相关性研究目前已证实糖尿病（DM）与促炎症免疫状态相关，并伴有循环炎症标志物水平的升高。事实上，1型糖尿病是由对胰腺β细胞的自身免疫反应直接引起的，而2型糖尿病的慢性亚临床炎症通常归因于脂肪组织的促炎活性。然而，有证据表明，即使在减肥后，糖尿病患者的细胞因子水平仍然很高。这一事实概述了过度脂肪组织在2型糖尿病炎症过程中的重要作用，但不是唯一的作用。例如，高血糖本身可以诱导诱导细胞表达促炎分子，并导致成纤维细胞生长因子和炎症标志物的激活。有足够的数据证实了低强度全身炎症在有或没有糖代谢受损的个体中对动脉粥样硬化疾病的发展和进展的贡献。因此，胰岛素抵抗、血糖异常、动脉粥样硬化和慢性炎症可以看作是同一发病过程中的环节。值得一提的是，现有的研究主要集中在1型或2型糖尿病患者不同队列中的脂质代谢和炎症状态及其相互影响。这不允许比较评估糖尿病特异性代谢紊乱对全身炎症和脂质代谢和铁动力学紊乱的影响。慢性低度炎症在贫血综合征发展中的作用已被公认。这一过程包括以细胞因子诱导的红细胞生成为代价促进骨髓生成，通过肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制红系前体增殖和巨噬细胞激活红细胞吞噬功能，以及减少由白细胞介素6控制的巨噬细胞向血浆输送的铁（IL-6）通过其对hepcidin生产的影响。目前，研究碳水化合物代谢受损个体的铁代谢特征似乎相当相关。然而，目前已有不少研究从比较的角度研究了1型和2型糖尿病患者脂质代谢与其他代谢参数、炎症状态和铁动力学的关系。因此，本研究的目的是建立炎症标志物、铁动力学参数与1型和2型糖尿病患者脂质代谢之间的关系。研究设计：单中心、单阶段、横断面对照研究。在评估纳入标准和排除标准后，将1型和2型糖尿病患者纳入西伯利亚国立医科大学内分泌诊所计划住院期间的研究。根据糖尿病的类型将患者分为1组和2组。纳入研究后，患者接受了下文所示的所有实验室测试。对照组包括健康志愿者。在纳入研究之前，为了排除碳水化合物代谢紊乱，健康对照组进行了标准葡萄糖耐量试验，试验中使用75g葡萄糖。对照组的所有健康志愿者与1型和2型糖尿病患者进行相同的实验室检查。糖尿病组的纳入标准：根据CKD-EPI肌酐方程（慢性肾脏病1-4期）评估，确诊为1型或2型糖尿病，病史1-30年，糖化血红蛋白水平在6.5%到10.5%之间，估计肾小球滤过率（eGFR）15mL/min/1.73m2的患者（慢性肾病1-4期），包括在研究中。对照组入选标准：年龄18-70岁，体重指数（BMI）18.5-29.9kg/m2。糖化血红蛋白浓度和75g口服葡萄糖耐量试验评估糖代谢紊乱的发生情况。排除标准：急性期传染病，特定传染病，如：HIV/AIDS；具有任何活动度的病*性肝炎；病*性或自身免疫性病因的肝硬化；结核病；恶性肿瘤；慢性阻塞性肺病或支气管哮喘；纳入研究时主动吸烟；纳入研究前1个月内或现在输血；补充铁的摄入量；术前或术后时期；急性肾、肝或心力衰竭；eGFR低于15mL/min/1.73m2；存在蛋白尿；以酮症酸中*/高渗高血糖状态表现的糖尿病失代偿；患者拒绝参与研究，拒绝签署知情同意书。方法这项研究是在托木斯克西伯利亚国立医科大学内分泌诊所的基础上进行的。在两年内（-年），共有名接受计划住院治疗的患者登记入组，其中48人被诊断为1型糖尿病（第1组），81人患有2型糖尿病（第2组）。对照组由17名健康志愿者组成。在禁食一段时间后，使用真空管从肘部静脉采集静脉血浆和血清各10毫升。所有患者均接受了全面的人体测量学评估。为了评估碳水化合物代谢状态及其补偿水平，使用D10分析仪（美国加利福尼亚州HerculesBIO-RAD）评估糖化血红蛋白浓度。用CKD-EPI方程进行后续计算，评估血清肌酐浓度。使用美国雅培建筑师c分析仪（美国）进行微量白蛋白尿（MA）（mg/L）的定量评估。主要血液学参数（红细胞计数（RBC）、网织红细胞计数、血红蛋白浓度和红细胞压积水平）采用XN分析仪（日本神户Sysmex）进行评估。铁代谢指数（血清铁（μmol/L）、转铁蛋白（mg/dL）和铁蛋白（ng/mL）浓度采用ARCHITECTiSR分析仪（美国伊利诺伊州雅培公园雅培）进行评估。使用ARCHITECTiSR分析仪（美国雅培公司）估算脂质谱值（总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和甘油三酯（TG）浓度（mmol/L））。动脉粥样硬化系数按TC-HDL-cholerosteol/HDL-cholerosteol（TC-HDL-c）/HDL-c计算。在评估的炎症标志物中，血沉（ESR）是用XN血液分析仪（Sysmex，日本）评估的，高敏C反应蛋白（CRP）（ng/mL）和TNF-α（pg/mL），两者都是通过酶联免疫吸附法评估的（ELISA）（VectorBest，俄罗斯新西伯利亚）。ESR高脂血症根据Fredrickson分类法（）进行分类。所有受试者在参与研究前均同意纳入研究。本研究根据赫尔辛基宣言进行，研究方案得到西伯利亚国立医科大学伦理委员会的批准（研究方案编号：5596年11月6日）。为了确定所需的样本量，使用了样本计算器。在置信区间等于5时，代表性样本所需的最小量大约为70人。我们还使用了一种一致的策略来计算样本量，考虑了变异系数（=与算术平均值的标准偏差，单位为%）。根据这些计算，主要人群（糖尿病患者）所需的最小样本量为61人。采用SPSS统计软件进行统计分析。Kolmogorov-Smirnov检验用于评估数据分布，显著性水平设置为p0.05。正态分布参数包括糖化血红蛋白浓度、eGFR、转铁蛋白、红细胞压积和红细胞。其余指标：年龄、糖尿病病程、体重指数（BMI）、MA、血清肌酐、CRP、TNF-α、血沉、铁、铁蛋白、血红蛋白、网织红细胞计数、白细胞计数、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）、甘油三酯（TG）均不符合正态分布规律。为了全面、统一地呈现数据，所有结果均表示为中位数和四分位数区间（Me，Q0.25–Q0.75）。采用Mann-Whitney标准和Bonferroni校正法对两个独立组进行比较分析，显著性阈值设为p0.，α值=0.05。相关分析采用非参数Spearman秩相关，显著性水平设为p0.05。分类变量以数字和百分比表示。采用Spearman卡方检验，以5%的显著性水平检验他们之间的差异。结果这项研究包括名1型或2型糖尿病患者和17名体重指数正常、无糖代谢紊乱迹象的健康志愿者。糖尿病患者中，男性43例（33.3%），女性86例（66.7%）。在主要组（第1组和第2组）中，男女比例具有可比性：在1型糖尿病患者中，男性19例（39.6%），女性29例（60.4%），而2型糖尿病患者组男性24例（29.6%），女性57例（70.4%）（χ2=1.；p=0.）。与主要人群一样，对照组的男性人数少于女性（分别为4人（23.5%）和13人（76.5%）。表1显示了研究组的临床特征。表1：研究组患者的临床特征如表1所示，第1组和第2组在糖尿病持续时间、糖化血红蛋白浓度和MA方面具有可比性。同时，2型糖尿病患者的BMI显著高于1型糖尿病患者（p0.）和对照组（p0.）。2型糖尿病患者的eGFR低于1型糖尿病患者（p=0.）和健康志愿者（p0.）。对照组糖化血红蛋白浓度明显低于1型和2型糖尿病患者（两组均p0.）。在糖尿病患者中，94人（72.8%）在纳入研究时患有高血压。其中13人（13.8%）未接受抗高血压治疗，其余81名患者（86.2%）服用1至4种降压药。对照组无动脉高压。纳入时，在所有糖尿病患者中，名（82.2%）患者没有急性心血管事件（心肌梗死/中风）病史，17名（13.2%）患者有心肌梗死病史，5名（3.8%）患者有中风病史，1名患者（0.8%）同时患有中风和心肌梗死。与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的心血管事件更为普遍（χ2=8.；p=0.）。所有1型糖尿病患者均接受基础胰岛素治疗。在2型糖尿病患者中，22人（26.2%）服用口服降糖药，19人（22.6%）接受不同方式的胰岛素治疗，43例（51.2%）患者联合口服降糖药。炎症状态的对比分析结果表明，与2型糖尿病患者和对照组个体相比，1型糖尿病患者的TNF-α水平显著升高（p0.）。相反，2型糖尿病患者的CRP浓度明显高于1型糖尿病患者（p0.）。对照组由于技术原因未进行CRP评估。值得注意的是，2型糖尿病患者的血沉也显著高于1型糖尿病患者（p0.）和对照组（p0.）。两组间的铁蛋白浓度存在显著差异，2型糖尿病患者的铁蛋白水平显著高于1型糖尿病患者（p=0.）。其他组间铁代谢的其他指标无显著性差异。炎症状态和铁动力学的对比评估结果如表2所示。表2：糖尿病（DM）患者和对照组炎症标志物和铁代谢指标根据糖尿病的存在和类型，血脂谱的某些指标存在显著差异。特别是，与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者VLDL-C（p0.）、TG（p0.）和动脉粥样硬化系数（p0.）水平显著升高，HDL-C浓度较低（p0.）（表3）。同时，1型糖尿病患者与对照组健康志愿者的血脂谱无显著差异（表3）。三组血脂谱的比较特征见表3。考虑到1型和2型糖尿病患者在年龄上的统计学显著差异，以及在进一步研究中获得的年龄与脂质代谢之间的相关性，可以假定胆固醇及其成分的差异不仅是由糖尿病类型引起的，而且是由年龄对糖尿病的影响引起。表3：糖尿病患者与对照组血脂谱的比较特征在纳入研究的所有人中（n=），高脂血症检出率为80.1%（n=）。然而，在对照组中，对照组中的患者没有检测到高脂血症。83.3%的1型糖尿病患者存在高脂血症，95.1%的2型糖尿病患者存在高脂血症（表4）。表4：糖尿病患者和对照组高脂血症的发生率在高脂血症患者中（n=），只有27.4%（n=32）在纳入研究时接受了降脂治疗。在我们的研究中，患者接受的唯一一组药物是他汀类药物。他汀类药物的摄入频率因组而异，从1型糖尿病患者的12.5%（n=5）到2型糖尿病患者的35.1%（n=27）。在纳入研究时未接受降脂药物治疗的高脂血症患者（n=91），采用Fredrickson分类法评估脂质代谢紊乱的类型。分析显示，高动脉粥样硬化性IIb型高脂血症在2型糖尿病患者中更为常见。另一方面，在1型糖尿病患者中，低动脉粥样硬化表型的高脂血症（IIa型）更为常见（χ2=34.；p0.）。计算Spearman系数，以评估糖尿病患者总体样本（n=）、1型糖尿病（n=48）和2型糖尿病（n=81）个体组和健康对照组（n=17）的血脂谱、代谢控制参数、慢性炎症标志物和铁代谢指标之间的相关性。相关数据见表5-8。统计分析显示，在整个糖尿病患者样本中，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度与微量白蛋白尿水平呈负相关，这可能反映了内皮功能障碍的发生和发展机制，以及由此导致的微血管并发症，以及高脂血症在这一过程中的作用（表5）。此外，无论糖尿病类型，甘油三酯血症与血清铁蛋白水平呈正相关。这种关系的机制可以部分地解释为脂肪组织的功能性活动和游离脂肪酸产量的增加。随后，这将导致非酒精性脂肪性肝炎的发展，其中炎症间充质反应可导致高铁蛋白血症。表5：糖尿病患者血脂谱、炎症标志物与铁代谢参数的相关性（独立于类型）还建立了1型糖尿病特异性相关性（表6）。例如，除HDL-C外，TC及其所有组分与血清肌酐呈正相关，与eGFR呈负相关。此外，VLDL-C水平与微量白蛋白尿呈正相关。这些相关性反映了高脂血症在内皮功能障碍和微血管并发症发展中的作用，特别是糖尿病肾病。慢性炎症标志物与血脂谱参数TC、VLDL-C和TG水平呈正相关，CRP浓度与TG水平、动脉粥样硬化系数呈正相关。白细胞计数与VLDL-C及动脉粥样硬化系数的关系。血清铁蛋白浓度与TC、LDL-C、TG水平呈正相关。众所周知，铁蛋白不仅反映体内储存的铁总量，而且作为急性期蛋白之一，随着炎症浓度的增加而增加。因此，值得注意的是，在1型糖尿病患者中，高脂血症伴动脉粥样硬化形成部分胆固醇增加与慢性亚临床炎症相关。表6：1型糖尿病患者血脂谱、炎症标志物与铁代谢参数的相关性对于2型糖尿病患者，BMI、VLDL-C和甘油三酯水平成正相关。此外，BMI与HDL-C浓度呈负相关，反映了脂肪组织在高脂血症发生中的作用。此外，网织红细胞含量与TC和LDL-C水平呈负相关。同时，炎症标志物与血脂谱指数之间的相关性在这组患者中并不具有特征性（表7）。表7：2型糖尿病患者血脂谱、炎症标志物与铁代谢参数的相关性对照组的相关性见表8。表8：健康人血脂谱、炎症标志物与铁代谢参数的相关性考虑到1型和2型糖尿病患者具有统计学意义的年龄差异，研究了年龄与血脂谱指标之间的相关性。研究这些相关性的结果在糖尿病患者中是相当令人期待的。年龄与胆固醇致动脉粥样硬化组分浓度呈正相关，而年龄与HDL-C浓度呈负相关（仅适用于1型糖尿病）。健康对照组年龄与TC呈正相关。此外，在整个糖尿病患者样本中，以及在2型糖尿病患者组中，年龄与血沉之间存在弱相关（r=0.和r=0.，p0.05），这可能证实年龄对慢性亚临床炎症严重程度的潜在影响。年龄与铁代谢和炎症参数之间无其他统计学意义的相关性。因此，代谢控制参数、铁代谢和慢性炎症之间的显著相关性在糖尿病患者和特殊类型的糖尿病患者（1型或2型）中都得到了。本研究的结果是，无论糖尿病的类型如何，都有可能建立糖尿病患者血脂谱参数与代谢控制之间的一般（普遍）关系，即：高密度脂蛋白浓度与微量白蛋白尿水平呈负相关，反映了高密度脂蛋白缺乏（而非动脉粥样硬化性脂质组分增加）在内皮功能障碍的发展和进展中的主要作用，最终导致糖尿病肾病的发展和恶化。糖尿病肾病在降低血浆HDL-C水平中的作用已被证实。这两个假设都考虑了现有的文献资料；甘油三酯血症与血清铁蛋白浓度呈正相关。这种关系可以解释为脂肪组织的功能性活动和游离脂肪酸生成的增加导致非酒精性脂肪性肝炎的发展和肝脏炎症间充质反应的增加。值得一提的是，不仅在1型和2型糖尿病患者中，而且在健康对照组的人群中，TG水平与血清铁蛋白含量呈正相关。上述对照组受试者无高脂血症或糖代谢受损。因此，这种关系在这一人群中的存在被认为是严格确定的，这是由于脂肪组织的数量、游离脂肪酸的水平与随后发生的慢性肝病和高铁蛋白血症之间存在着强烈的相互依赖性。在1型糖尿病患者中，动脉粥样硬化性高脂血症与肾功能损害相关，表现为肾小球滤过率降低、微量白蛋白尿和血清肌酐浓度增加，以及慢性亚临床炎症（铁蛋白、血沉和CRP升高证明）。所揭示的相关性与文献资料一致，反映了高脂血症和慢性炎症在内皮功能障碍进展和微血管并发症（如糖尿病肾病）发展中的作用。在2型糖尿病患者组中，除了前面已经提到的普遍关系外，动脉粥样硬化性脂质组分的增加与BMI之间也建立了正相关关系，这证实了脂肪组织在高脂血症发生中作用的经典理论。本研究的结果与单中心比较研究和多中心队列观察研究的现有文献资料相一致。因此，PalvashaWaheed等人进行的一项研究显示炎症标志物、hs-CRP和铁蛋白与血脂异常TC、LDL-C和TG参数之间存在显著的正相关（p0.，r=0.72），但HDL-C与炎症标记物无显著负相关（p0.05r=-0.10）。根据DCCT/EDIC研究，低LDL-C和TG水平与降低从中度蛋白尿到严重蛋白尿或终末期肾病的风险相关。年的文献综述提供了一系列研究，寻找糖尿病肾病的新危险因素。在这些因素中，促炎细胞因子和趋化因子（白细胞介素6、白细胞介素18和单核细胞趋化蛋白-1，hsCRP）水平较高。一项大型横断面研究（年中国健康与营养调查）发现，血清铁蛋白水平升高与中国成人高脂血症的患病率有关。在两种性别中，血清铁蛋白水平与不依赖于糖尿病和胰岛素抵抗的脂质参数之间存在显著的正相关。本研究还表明，高脂血症和糖尿病患者的血清铁蛋白水平高于无高脂血症和糖尿病的受试者。这些结果与我们研究的相关分析结果一致。众所周知，1型和2型糖尿病的特点是不同的脂质代谢紊乱，表现为脂质谱的特定变化。例如，2型糖尿病的特点是高甘油三酯水平，低密度脂蛋白胆固醇浓度和密度低密度脂蛋白颗粒。2型糖尿病高甘油三酯血症是胰岛素抵抗和腹部肥胖的结果。这些变化是血清中游离脂肪酸浓度增加的背景，这是由于脂肪组织释放的增加和肌肉消耗的减少。作为对这些变化的反应，肝脏增加VLDL和饱和TG的产生，而脂蛋白脂酶介导的VLDL水解减少。这最终导致富含TG的VLDL水平增加。2型糖尿病患者HDL-C浓度的降低是次要的，这归因于胆固醇酯从HDL转移到VLDL以交换TG。甘油三酯饱和高密度脂蛋白被肝脂酶迅速破坏。此外，在2型糖尿病中，高密度脂蛋白抑制低密度脂蛋白氧化的能力被破坏，而功能缺陷的高密度脂蛋白数量增加。2型糖尿病中最重要的非脂致动脉粥样硬化因子包括：活性氧过度产生引起的氧化应激、晚期糖基化终产物在血管壁内的积累、高胰岛素血症引起的内皮素生成增加和血管壁平滑肌细胞凋亡。这些因素的结合会促进弥漫性广泛性内皮功能障碍。在1型糖尿病患者中，脂代谢紊乱不太常见，也不太明显。在适当控制血糖的情况下，这类患者的TG和LDL-C水平降低。此外，胰岛素治疗可提高HDL-C水平，这是由于刺激脂肪组织和骨骼肌脂蛋白脂酶活性而引起的，从而导致VLDL的强烈代谢。此外，一些研究一致表明，糖尿病肾病发生后血脂异常的严重程度会增加，表现为TG水平升高和HDL-C浓度降低。在我们的研究过程中，1型和2型糖尿病患者血脂谱参数浓度的显著差异与上述文献数据一致，但也可能受患者样本年龄的影响。肾小球系膜细胞和平滑肌细胞一样，表达细胞表面LDL受体。在高脂血症的情况下，这些细胞能够捕获和积累低密度脂蛋白及其氧化形式。氧化低密度脂蛋白的存在促进单核细胞和巨噬细胞对系膜的浸润，这些细胞产生细胞因子和生长因子。氧化低密度脂蛋白、生长因子和细胞因子导致系膜基质和基底膜成分合成增加，从而促进肾小球硬化的发展。此外，脂蛋白可刺激转化生长因子β（TRF-β）信号通路的激活，进而促进活性氧的产生，从而导致肾小球损伤。除了TRF-β信号通路外，LDL还显示出激活单核细胞和破坏细胞糖萼的能力，导致肾小球通透性增加。值得注意的是，糖尿病肾病的发展不仅加剧了动脉粥样硬化性高脂血症，而且加速了内皮功能障碍的进展。随着肾功能的下降，肝脏中载脂蛋白AI（ApoA-I）的合成也相应下降，导致血浆HDL-C水平下降。Apoa-I也是卵磷脂胆固醇酰基转移酶的重要激活剂，卵磷脂胆固醇酰基转移酶是将HDL-3转化为富含胆固醇的HDL-2的关键酶。血管壁炎症可导致高密度脂蛋白的结构和功能紊乱。因此，高密度脂蛋白最重要的抗动脉粥样硬化功能被破坏，进而导致血管易受氧化应激。根据已发表的数据，HDL水平的正常化可以降低糖尿病并发症的风险，特别是微血管和大血管病变。炎症和胰岛素信号通路的共同分子机制的存在，可能导致胰岛素抵抗、内皮功能障碍和心血管并发症，为糖尿病和动脉粥样硬化的共同病因假说（共同土壤理论）提供了理论基础。炎症在动脉粥样硬化及其并发症的发病机制中起重要作用的观点已引起广泛
