要点
对于深镇静后仍不能实施保护性通气策略的患者，或调整机械通气设置和镇静后采用俯卧位的患者，在重度ARDS早期应考虑使用NMBA。NMBA的使用应纳入全球策略，包括低潮气量、明智地使用PEEP、俯卧位和尽早使用允许自主呼吸的通气模式。
翻译/总结：曾小康校对：席绍松
摘要神经肌肉阻滞剂(NMBAs)可抑制患者主动呼吸、高潮气量和由此产生的高跨肺压波动的风险，并将急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者/呼吸机的不同步程度降至最低。最大限度地减少容量创伤和呼吸机诱导的肺损伤(VILI)，可降低气压性创伤的发生率，改善氧合和减少循环促炎症标志物。最近的随机临床试验并没有显示在短期的NMBA疗程中对肌肉有有害的影响。在重度ARDS患者早期应考虑使用NMBA，只有在优化机械通气和镇静后，才能促进肺保护性通气或俯卧位。NMBA的使用应纳入全球策略，包括减少潮气量、合理使用PEEP、俯卧位和尽早使用允许自发通气的通气模式。部分神经肌肉阻滞应该在未来的试验中进行评估。引言
机械通气(MV)是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者治疗的基础。在ARDS的早期阶段，需要明确保留自主呼吸(SB)机械通气和使用神经肌肉阻断剂(NMBA)完全控制机械通气各自的作用。然而，这两种看似对立的策略应该是互补的，并且先后使用这两种策略来确定合适的时机是有必要的。
当前SARS-CoV-2大流行与不同国家NMBA短缺有关，表明了NMBA的广泛使用。即使在关于ARDS患者中使用NMBA的具体研究发表之前，他们的使用也不是微不足道的。在ALVEOLI实验的一个子研究中比较了高PEEP策略和低PEEP策略，分别有30%的低PEEP组患者和25.4%的高PEEP组患者将连续使用NMBA作为基础药物，另外在第0天和第28天的低PEEP组和高PEEP组患者中分别在45%和33%。发现与NMBA使用相关的因素主要与疾病严重程度相关，如APACHEIII评分高、肺泡动脉氧梯度大和平台压高。此外，使用俯卧位、允许性高碳酸血症以确保保护性通气、体外膜氧疗(ECMO)或高频振荡通气可能需要使用NMBA。本综述的目的是基于病理生理学概念和从临床研究中获得的数据，对ARDS患者机械通气过程中NMBA的作用进行最新讨论。
NMBAs药理学生理上，乙酰胆碱(Ach)从突触前运动神经末梢释放，扩散到突触间隙，并与突触后运动终板上的配体门控烟碱乙酰胆碱受体(AChRs)结合。乙酰胆碱的结合增加了膜的通透性，从而降低了跨膜电位。当达到阈值电位时，动作电位传播，导致骨骼肌细胞收缩。乙酰胆碱酯酶的作用被乙酰胆碱酯酶迅速终止。NMBA通过阻断乙酰胆碱受体神经肌肉连接引起骨骼肌松弛。这些药剂按其作用机理和化学结构分类。去极化的NMBA结合并激活AChR，而非去极化的NMBA结合并竞争性拮抗AChR。琥珀酰胆碱是唯一的去极化剂，但不用于持续输注。非去极化NMBAs根据其结构进一步细分为苯基异喹啉类，如阿曲库铵、顺阿曲库铵，以及氨基类固醇类化合物，如罗库溴铵、维库溴铵和潘库溴铵。类固醇化合物似乎更有利于肌病的发生，因为它们的结构类似。此外，它们被代谢为活性代谢物;这些代谢物的清除可在肾衰竭或肝功能衰竭时受到干扰，并有积累的风险，特别是在使用数天的情况下。相反，根据血浆温度和Ph值，苄基异喹啉类药物通过血浆酯酶代谢为非活性化合物。停止输注这些药物后，即使在肾衰竭或肝功能衰竭的危重患者中，也没有发生长时间肌肉阻滞的风险。选择适当的非去极化NMBA取决于适应证和患者的共病(如肾功能衰竭和肝功能衰竭)。泮库溴铵是临床上第一个引入的氨基类固醇化合物。它刺激*蕈碱受体，特别是具有阿托品样作用的心脏受体(心动过速迷走神经阻滞)。阿曲库铵和顺阿曲库铵是持续输注的首选药物，因为它们的代谢与肝肾功能无关。他们都是中间角色的NMBA。阿曲库铵通过非特异性血浆酯酶介导的水解以及Hofmann消除反应代谢，而Hofmann消除反应不依赖于肝功能，这使得阿曲库铵成为重症监护病房肾和/或肝功能障碍患者的一个有吸引力的选择。顺阿曲库铵是阿曲库铵的异构体，药效增加了四倍，且没有相关的组胺释放。通过霍夫曼消除反应，通过器官独立机制进行代谢，使这种苄基异喹啉类药物成为需要神经肌肉阻滞的危重症患者最常用的NMBAs之一，苄基异喹啉与其他NMBA的主要区别见表1。
在危重患者中选择特定的NMBA取决于适应证、患者的合并症(肝肾衰竭)、与其他药物的相互作用、生理变化和可能影响NMBA药代动力学的危险因素，如年龄相关变化、体温过低、脓*症、代谢或电解质紊乱。快速耐受性也被记录在NMBA的使用中，临床指南建议对一种NMBA产生快速耐受性的患者应该尝试另一种药物(而不是另一类)，如果仍然需要神经肌肉阻滞。
NMBA对ARDS患者的益处一些病理生理学假说已经被提出，以解释为什么在中度至重度ARDS急性期使用NMBA可能改善预后。图1总结了关键机制。主要影响可能包括以下方面
p>1.减少患者与呼吸机的不同步，更好地适应保护性通气
通过限制吸气次数和抑制主动呼气来更好地控制潮气量，有助于降低气压、容积和肺不张创伤。因此，NMBA通过抑制主动呼气来限制与强吸气相关的高、大的跨肺压波动以及呼气衰竭的发生。强烈的呼气力度可以产生负的跨肺压(当胸膜压高于PEEP时)，导致肺泡塌陷。顺便说一下，NMBA可以限制肺过度膨胀，并允许维持性PEEP。这些事件与肺血流和肺泡毛细血管通透性的减少有关。NMBA还可以防止呼吸叠加，一种病人与呼吸机的相互作用，在这种相互作用中连续发生患者和呼吸机之间的不完全呼气，通常是由于在机器呼气阶段早期的吸气肌肉用力所致。尽管呼吸机设置符合肺保护策略，但呼吸叠加可导致经常暴露于潜在的伤害和隐匿的高潮气量。通过消除呼吸累积的不同步，NMBA确保提供了预期的低Vt策略。吸气动作在临床上可能无法检测到，或与未诊断的反向触发有关(呼吸机发出的呼吸触发横膈膜收缩，导致自发呼吸)，即使在深度镇静的非瘫痪患者中，这种情况也很常见。最后，研究表明，非同步性发生率升高与较高的ICU和医院死亡率相关。
最后，将通气肌肉麻痹后进行控制性通气可以促进对容许性高碳酸血症的耐受性。
2.减少氧耗
NMBA已经被证明可以减少氧消耗，主要是通过消除肌肉活动和改善全身氧合，特别是涉及呼吸功能的肌肉。通过这一机制，NMBA可能会降低呼吸需求和心排血量，随后增加混合静脉氧分压和动脉氧分压。通过神经肌肉麻痹减少机械通气时的呼吸工作可显著降低全身耗氧量(据报道减少了25%)，并将血流重新分配到内脏和其他血管床。NMBA可以节省氧气消耗，减少呼吸需求，有助于降低VILI由高分钟通气和病人过度努力，而减少心输出量可能减少VILI由肺血管应变。
3.增加胸肺顺应性和功能性残气量
这可能与呼气末正压维持导致的肺内分流减少以及相关区域的肺不张降低有关。NMBA改善了胸壁的力学粘弹性特性。提高通气灌注比也可能与应用较低的肺压使肺灌注分布更加均匀有关，有利于通气区灌注，减少肺内分流。
4.潮气量的区域分布较好
NMBA可以避免或限制高通气区域的过度膨胀，并促进低通气区域的肺复张。
5.抗炎效应
据报道，在接受顺阿曲库铵的患者中，肺和血液中促炎细胞因子的产生较低，这表明NMBA具有抗炎作用。可能涉及两个机制:首先，通过减少呼吸机诱导的肺损伤(VILI)来减少炎症。第二个假设是顺阿曲库铵具有直接的抗炎作用(见生物效应部分)。
6.NMBA的生物学效应
NMBA对人类血脑屏障有多种潜在的积极的生物学作用。在中度至重度ARDS患者中，NMBA与较低的局部和全身炎症释放、上皮功能障碍和内皮损伤生物标志物(如IL-8、表面活性蛋白D和血管性血友病因子)相关。
顺阿曲库林直接抗炎作用的生物学合理性是基于其α1-尼古丁受体(nAChRα1)在上皮细胞、内皮细胞、白细胞和成纤维细胞上的广泛表达(表S1，补充材料1)。在肺中，nAChRα1作为中性粒细胞上的尿激酶的替代受体信号，导致炎性细胞因子如IL-1α、TNF-α和巨噬细胞炎性蛋白-2的释放。一项体外和体内动物研究已经进行，以验证NMBA通过阻断上皮细胞、内皮细胞和白细胞上nAChRα1的活性介导的抗炎作用来保护生物创伤的假说。顺阿曲库胺具有内在抗炎作用，其肺保护作用主要独立于同步作用。在NMBA治疗的大鼠中，肺损伤的替代品，如干湿比和支气管肺泡灌洗液中的蛋白质浓度(BALF)，比单独麻醉达到完美同步的对照组低。顺阿曲库铵的抗炎作用是由几种类型的细胞(上皮细胞、内皮细胞和CD14+细胞)在LPS刺激后降低炎症细胞因子的释放而定义的，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的BALF或血浆均受nAChRα1阻断的调节。当nAChRα1在细胞克隆中被稳定敲低时，顺阿曲库铵缺乏其保护作用（图1）。
然而，假定的顺阿曲库铵直接抗炎作用需要通过长期使用重镇静和NMBA相关的肌肉萎缩和无力来平衡，临床意义有待明确。
ARDS患者自主呼吸的风险
与控制性通气相比，在机械通气患者中维持生理性呼吸肌活动有公认的好处，包括改善肺泡复张，增加心输出量，增加重要器官的血流量，防止周围肌肉萎缩和降低膈肌废用萎缩的风险。然而，越来越多的证据直接或间接地提醒医生注意在各种临床环境中自发呼吸的风险，例如，未插管的急性呼吸衰竭患者/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者，严重脓*症患者，ECMO下ARDS患者]，以及儿科ARDS患者。自主呼吸可加重肺损伤，特别是当自发呼吸剧烈和/或肺损伤严重时，称为患者自我造成的肺损伤(P-SILI)。可以总结如下几个可能的机制来解释自发呼吸的危害
1)全身和局部过度膨胀，(2)肺灌注增加，(3)患者呼吸机不同步，(4)随着呼气肌肉活动而停止呼吸(图2)。
首先，强烈的自发努力将通过降低胸膜压从而增加潮气量(即整体过度膨胀)来增加整体跨肺压。值得注意的是，尽管潮气量有限，但由于从其他肺区(称为Pendelluft现象)或直接从气管吸入气体，强烈的自发努力也会带来潜在的风险，增加局部肺应力和应变(即局部过度膨胀)。其原因可能是，在固体样肺不张中，膈肌收缩后的吸气负胸膜压不会传播，而是局限于最初产生吸气负胸膜压的依赖肺区。最近的实验数据证实，大部分努力依赖的肺损伤发生在依赖的肺区，同样的区域，强烈的努力导致更大的吸气压力和伸展。第二，在急性呼吸窘迫综合征患者中，自发性努力会增加肺灌注，并可能引起肺水肿。强烈的自发努力会通过降低胸膜压力而增加肺血管的跨壁压力，即胸腔内血管的净扩张压力。这一机制可能解释了为什么在容量控制模式时，或在上气道阻塞时自发努力导致肺水肿。第三，众所周知，高呼吸强度与呼吸叠加有关。呼吸叠加:即，连续两次吸气间隔较短的呼气时间是潜在的伤害，因为传递的潮气量增加。第四，在剧烈的自发呼吸过程中，尽管使用了PEEP，膈肌仍会向头侧移动(以迅速到位)，并降低呼气经肺压，导致依赖的肺区收缩。最后，MV期间强烈的呼吸用力不仅对肺有害，对膈肌也有害。膈肌保护性通气的概念最近被提出作为肺保护性通气之外的补充策略。
明日待续。。。。。。
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