本文以Cell上发表的2篇综述，对于炎症不良事件的机制及应对进行汇总，以飨读者。
在过去十年中，免疫疗法对多种癌症的治疗产生了重大影响。从年比较局限的对于PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫刹车位点与CD28、B7.1、B7.2等第二信号通路的相关机制的研究，到年，发现了更多的免疫治疗靶点。
图1.肿瘤免疫疗法的细胞相互作用认知演变
但真正实现临床商业化应用的还是PD-1、PD-L1、CTLA-4靶点。除了其他靶点的疗效较差外，炎症*性是限制ICB的主要问题，而且还限制了联合疗法的开发和使用。
图2.ICB的潜在irAE产生机制
irAE普遍产生机制
ICB的潜在irAE产生机制是非常复杂的，而且尚无定论。
从根本上说，这些不良事件也凸显了人体复杂的免疫系统的促炎和抗炎途径的平衡。ICB对这种稳态平衡的扰动会导致自我耐受性的丧失和错误的非肿瘤自主免疫活性，从而导致irAE的发生。
图3.经常受到ICIs炎性*性影响的器官
如上图A所示，汇总了临床上，抗PD-1单抗治疗（左）或抗CTLA-4单抗/组合治疗（右）主要发生irAE的器官。图B显示了不同irAE的发生概率和致死性的排列，图C显示的是irAE发生的潜在风险：如既往治疗史、患者基因特征、微生物/环境因素、既往感染/免疫记忆性。
图4.炎症*性的潜在功能分组
（A）顶部，微生物群定殖的屏障器官中含有大量的组织驻留T细胞（Trm）群体，可以识别微生物抗原。底部，通过检查点阻断使屏障器官内的Trm重新激活代表了炎症*性发展的重要一步。
（B）最重要的是，内部无菌器官的浸润性T细胞数量较少。底部，针对自身抗原特异性T细胞的增强从头启动和潜在自身反应性T细胞克隆的激活可能代表了在无菌器官（如内分泌器官或心脏）中产生检查点阻断诱导*性的初始步骤。
结肠炎发生机制
组织驻留自身反应性T细胞的激活或再激活被认为是irAE发展的主要因素，例如，ICB诱导的结肠炎中发现的大部分细胞*性效应细胞来自组织驻留CD8+T细胞。具体机制阐述如下。
图5.ICB导致结肠炎症的炎症途径
组织驻留T细胞（Trm）可能对抗原具有特异性，在CTLA-4和/或PD-1抑制性受体阻断后，这些T细胞被重新激活。重新激活的Trm显示细胞*性、增殖和炎性细胞因子（IFN-γ）升高。骨髓细胞通过放大炎症反应和从循环中招募T细胞对IFN-γ和其他细胞因子作出反应，从而压倒Treg介导的抑制作用。T细胞介导的细胞*性和炎性细胞因子信号可能导致结肠组织损伤和屏障完整性丧失。
其他器官irAE机制
除了结直肠炎的机制阐述外，irAE中致死率很高的心肌炎的机制也是类似。阐述如下：PD-1也可以在一些髓样细胞上表达，髓样区室的变化可能导致炎症细胞流入各种远处的组织/器官并引发器官损伤。患有ICB相关结肠炎和心肌炎的患者表现出强烈、活跃的巨噬细胞浸润。另外，巨噬细胞也在ICB诱导的糖尿病中发挥重要作用。其他不太常见的效应可能继发于对正常组织的靶向效应。例如，所提出的垂体功能障碍机制是抗CTLA-4药物与正常组织上表达的CTLA-4结合，激发补体介导的杀伤作用。
CAR-T细胞疗法诱导的炎症*性
随着CAR-T细胞疗法在血液肿瘤带来的长期获益的优势，临床同样需要引起重视的是细胞因子释放综合征（CRS）发生的几率，需要引起充分重视。
图6.CART细胞疗法诱导的炎症*性
（A）用CD19特异性受体转导的CART细胞可清除表达CD19的白血病细胞，同时诱导有效的髓系细胞活化以及炎症介质的释放，导致细胞因子释放综合征（CRS）。
（B）CD19特异性T细胞可以识别血脑屏障血管周围细胞表达的CD19。直接细胞*性和间接细胞因子介导损伤会破坏血脑屏障，导致神经*性。
具体的炎症*性机制的阐述如上，如何治疗是重要的，详见下列两篇文章。
参考文献：
MichaelDougan,AdrienneM.Luoma,etal.Understandingandtreatingtheinflammatoryadverseeventsofcancerimmunotherapy.Cell,March18,.
GolnazMorad,1BethA.Helmink，etal.Hallmarksofresponse,resistance,andtoxicitytoimmunecheckpointblockade.Cell,October14,.
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