在过去的三十年里，陆续出现了几种射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的有效疗法，但射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的治疗进展却不容乐观。钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂是治疗糖尿病的药物之一，现已成为HFrEF基础治疗方案的新组分。DAPA-HF（达格列净）和EMPEROR-Reduced（恩格列净）试验中积累的证据已经证明，SGLT2抑制剂可使伴或不伴糖尿病的HFrEF患者获益。
年8月27日，ESC大会正式公布了EMPEROR-Preserved研究结果，恩格列净显著降低了HFpEF患者的心血管死亡或心力衰竭住院复合重点风险达21%。在近日召开的美国心力衰竭学会科学年会上公布的PRESERVED-HF试验结果显示，达格列净可改善HFpEF患者的症状和体力活动限制，并且无论患者是否伴有糖尿病，射血分数如何，该获益均一致。目前HFpEF的病理生理学模型、SGLT2抑制剂的药效动力学特征、对既往试验的二次分析、PRESERVED-HF和EMPEROR-Preserved试验结果都提示SGLT2抑制剂可使HFpEF患者获益。
HFpEF的病理生理学机制
HFpEF病因多样，受多种因素影响，具有复杂的病理生理学机制。尽管HFpEF的确切病理生理机制仍不确定，目前流行的理论以四个器官系统异常为中心，这些系统的病理生理学基础相互重叠，在HFpEF的进展中起关键作用。
1.心脏异常
HFpEF患者常见多种心脏结构和功能异常。巨细胞骨架蛋白titin低磷酸化使心肌细胞僵硬度增加，是HFpEF的发病机制之一。左心室（LV）舒张功能受损，导致左心室充盈压升高，使HFpEF患者出现呼吸困难和运动耐力下降。潜在的心肌炎症也诱发了左心室肥厚和舒张功能障碍。虽然HFpEF患者的左心室射血分数（LVEF）正常，但其心肌收缩力和左心室收缩功能受损与HFpEF的预后差有关，心脏变时功能受损可能进一步加重运动受限。
2.血管功能紊乱
一些HFpEF患者的主动脉扩张性降低，心室和主动脉僵硬度同时增加，导致后负荷或前负荷的改变带来更显著的血压变化，进而损害舒张功能，加重左心室重塑和纤维化，使运动耐力进一步受损。此外，一氧化氮信号受损、氧化应激和炎症可能导致冠脉微血管功能障碍，从而导致静息状态下的心肌损伤和心脏储备进一步减少。
3.肾脏异常
HFpEF的静脉充血可引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，从而促进氧化应激和全身炎症反应，以及脂肪组织炎性因子的释放，导致水钠潴留。水钠潴留可使容量过载状态长期存在，从而导致心脏充盈压的增加。此外，研究者还认为白蛋白尿与心脏力学异常有关，是HFpEF的一个重要危险因素。总之，肾脏在HFpEF中的具体机制尚不明确。
4.肥胖
肥胖是一种与胰岛素抵抗有关的独特而常见的HFpEF表型。肥胖的HFpEF患者存在心脏充盈压升高、心肌能量受损、左心室向心性肥厚，导致舒张功能障碍。由于脂联素和瘦素调节的改变，心外膜脂肪组织沉积在周围的心肌和血管中，这与HFpEF相关的心室功能障碍和冠状动脉钙化有关。心外膜脂肪的增加进一步引发促炎细胞因子、细胞信号分子和酶的释放，如醛固酮、肾上腺素和瘦素，从而导致心脏重塑。
此外，内脏脂肪与全身炎症状态有关，可导致细胞因子介导的心肌、内皮和肾实质的损伤。心肌细胞的能量代谢异常也可能因*嘌呤氧化酶活性的增加所致，表现为体内尿酸的增加。酮体氧化代谢（可以为心肌细胞提供额外的能量来源）合并沉积在心肌周围的心外膜脂肪组织的脂肪分解减少，可能进一步促进心脏代谢引起的炎症和HFpEF的发展。
SGLT2抑制剂对HFpEF病理生理的影响
既往试验的累积证据是研究者对SGLT2抑制剂的潜在治疗效果持积极态度的关键因素。SGLT2抑制剂同时作用于多种途径，对涉及HFpEF发病机制的多个器官系统产生有利影响。SGLT2抑制剂可以干扰驱动HFpEF潜在病因的主要病理生理机制，如全身性炎症、氧化应激和神经激素激活，从而减少不良心血管事件的发生率。研究证实，SGLT2抑制剂可减少心脏肥大和心肌炎。据推测，SGLT2抑制剂可以减少心肌周围的心外膜脂肪组织，可能改善心肌扩张性。同时，SGLT2抑制剂具有直接多效作用，可减少过度的舒张期张力、减少左心室质量，从而减轻心脏前负荷。
据推测，SGLT2抑制剂还能减轻微循环功能障碍，从而降低血管僵硬度和全身血压。在使用SGLT2抑制剂治疗的患者中观察到，内皮功能改善常伴随着肾功能改善。SGLT2抑制剂促进利尿，可能导致血浆和间质容积减少，红细胞质量和血细胞比容增加，可能逆转肾脏重塑并减轻氧化应激。
此外，SGLT2抑制剂可以改善HFpEF的症状，部分原因是由于对代谢途径的干扰。SGLT2抑制剂诱导生酮代谢，从而利用高能效的酮体而不是低能效的脂肪酸和葡萄糖氧化来产生心肌能量，从而提高心肌和肾脏的效率和功能。患者使用SGLT2抑制剂治疗后，胰高血糖素与胰岛素比例升高，促进了脂质动员，从而使体重减轻。此外，SGLT2抑制剂可能通过增加肾脏尿酸盐排泄来降低血清尿酸浓度，还可减少肾周脂肪。
SGLT2抑制剂治疗HFpEF的证据概览
对HFpEF试验的荟萃分析表明，SGLT2抑制剂改善了患者的心力衰竭住院和心血管死亡的复合结局。
表1.SGLT2抑制剂治疗HFpEF临床试验的结果
注：VERTIS-CV和DECLARETIMI-58将射血分数45%的HF归类为HFrEF；SOLOIST-WHF将射血分数50%的HF归类为HFrEF。
在EMPEROR-Preserved试验中，与安慰剂组相比，恩格列净（10mgqd）显著降低主要复合终点事件（因心血管原因死亡和因心力衰竭住院）风险达21%（HR0.79,95%CI0.69-0.90,p0.）；显著降低全因死亡和因心力衰竭住院复合终点的风险达15%（HR0.85,95%CI0.76-0.95,p=0.）。恩格列净的作用在伴或不伴糖尿病的患者中是一致的，并且在由LVEF和性别定义的亚组中也是一致的。这项里程碑式的研究，让恩格列净成为首个HFpEF治疗药物，也是首个全阶段心衰治疗药物。
在PRESERVED-HF试验中，与安慰剂组相比，在12周时，达格列净组患者的平均KCCO临床总评分较高（效应量5.8分；P=0.）；KCCQ总体症状评分（效应量5.8分，P=0.）和体力活动限制评分（效应量5.3分，P=0.）均更高；6min步行试验结果更优（效应量20.1m，P=0.）；研究结果在不同年龄、性别、糖尿病史、LVEF（60%vs.60%）或其他预设参数（相互作用P均＞0.05）中无差异。
EMPEROR-Preserved试验和PRESERVED-HF试验，共同支持将SGLT2抑制剂作为HFpEF治疗的一种新选择。
总结
SGLT2抑制剂可同时作用于HFpEF的多种病理生理环节，改善患者的临床结局，这一假设得到了既往临床数据及近期发表的PRESERVED-HF、EMPEROR-Preserved试验的支持。正在进行的DELIVER试验，将提供更多关于SGLT2抑制剂对HFpEF患者的潜在优势的重要结果，让我们拭目以待。
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