北京白癜风治疗医院哪家好 http://m.39.net/pf/bdfyy/谷氨酸脱羧酶（Glutamicaciddecarboxylase，GAD）是一种主要在神经元和胰腺β细胞中广泛表达的胞内酶，其生理功能是谷氨酸脱羧为γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid，GABA）。GAD包括两种亚型，分别是GAD65和GAD67，它们具有相似的结构，包括氨基末端结构域、结合辅因子吡哆醛5’-磷酸（PLP）的催化结构域和羧基末端结构域，都参与了谷氨酸合成GABA的过程。但GAD65和GAD67在某些特征上是不同的，如氨基酸序列、分子量、在细胞内的定位，以及它们的补充酶活性。
最初GAD抗体是T1DM合并僵人综合征（SPS）患者的特征，随后研究发现60%的SPS患者和76%的T1DM患者都存在该抗体。之后，在小脑性共济失调或某些耐药性颞叶癫痫患者中也发现了GAD-Ab。随着越来越多针对神经元或胶质细胞表面蛋白的潜在致病性自身抗体的发现，免疫介导相关神经系统疾病的诊断与治疗研究呈指数级别增长。但另一方面泛化的使用自身抗体作为自身免疫性疾病的生物标志物，导致了一定程度的过度诊断与治疗。低滴度的血清学GAD65抗体可能是其他与GAD-Ab无关的疾病免疫学的异常表现。
与GAD-Ab相关的神经综合征十分罕见，估计SPS的患病率为1/-万，边缘叶脑炎（LE）的患病率为1.9/10万。约60%-80%的经典型SPS病例中检测到GAD-Ab，其余的SPS病例GAD-Ab血清阴性或与其他神经抗体相关(amphiphysin、glycinereceptor)。GAD-Ab阳性在散发性进行性小脑共济失调（CA）病例中约占2%，在原因不明的小脑性共济失调中约占12%。约17%的边缘叶脑炎和2.1%-5.4%的不明原因癫痫（仅考虑高低度抗体）患者的血清中也可以检测到。与GAD-Ab相关的神经综合征在女性患者中的发病率较高（80%）。SPS和CA发病时的中位年龄在50-60岁，而LE在25-45岁。此外，在0.4%-1.7%的健康受试者、5%的其他原因的神经系统疾病患者、以及80%的新诊断的T1DM患者的血清中都可以检测到GAD-Ab，需要认识到根据神经系统表现和其他病因解释血清GAD-Ab检测结果的实际意义，临床上并要求对所有不明原因的GAD-Ab血清阳性患者进行常规的脑脊液抗体检测。
共存的自身免疫性疾病
与GAD-Ab相关的神经系统疾病患者通常有个人或家族自身免疫疾病史。常见的有T1DM或甲状腺炎，SPS/CA为43%-55%，颞叶癫痫（Temporallobeepilepsy，TLE）为23%。约半数病例有T1DM的个人史(43-71%)，通常先于神经系统症状出现。除T1DM外，大多数患者还会出现一种或多种其他全身性自身免疫性疾病表现，包括甲状腺炎、恶性贫血、乳糜泻和白癜风，抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性、抗胃壁细胞抗体和抗麦胶蛋白抗体的存在。这些情况在CA和LE患者(50%-70%)中比在SPS患者(30%-50%)中更常见。
神经综合征中出现的GAD-Ab与T1DM中出现的GAD-Ab有所不同
首先，SPS和其他神经综合征患者的GAD-Ab水平是T1DM患者的-倍。
其次，T1DM中的GAD-Ab主要与构象表位反应，而SPS中的GAD-Ab识别线性表位。对SPS和其他神经系统疾病患者血清中GAD-Ab的分析表明，90%的GAD-Ab与包含GAD脱羧酶催化结构域的中心区有免疫反应，而74%的GAD-Ab还识别N端和C端的表位。
最后，88%的GAD-Ab相关神经疾病患者的血清样本(以及%的脑脊液)具有与GAD65和GAD67亚型反应的抗体，而10-20%的T1DM患者的血清样本对这两种亚型都有反应(其余80-90%只与GAD65反应)。
与肿瘤/副肿瘤的关系
副肿瘤性病例只占与GAD-Ab相关神经综合征的一小部分。仅4%-6%的GAD阳性SPS患者有相关恶性肿瘤(主要是胸腺瘤、乳腺癌、甲状腺、肾脏和结肠的肿瘤)。与肿瘤的关联可能在CA（9%）和LE（26%）中相对常见，以非小细胞肺癌和胰腺神经内分泌肿瘤最常见的。高龄、男性和同时及存在的抗细胞表面抗体(如GABA或甘氨酸受体抗体)是公认的潜在恶性肿瘤的危险因素，应定期行肿瘤筛查，但一般不鼓励对患有GAD-Ab相关神经综合征的患者进行定期肿瘤筛查。
神经系统表现
僵人综合征（Stiff-PersonSyndrome）及其谱系疾病
年，Moersch和Woltman描述了一种以僵直、痉挛和连续运动单位活动为特征的综合征，称之为僵人综合征（stiff-mansyndrome）。这个名字后来被Stiff-PersonSyndrome取代，泛指从stiff-legsyndrome（僵肢综合征）到伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（PERM）的一系列SPS变异型，其统称为僵人综合征谱系疾病。
多数SPS患者(约70%)是女性，通常在30-50岁之间发病。约70%的患者有一种或多种合并症，如：晚发性1型糖尿病（late-onsetT1DM）或其他器官特异性自身免疫性疾病（桥本甲状腺炎、Graves病、恶性贫血或白癜风），10%-15%患有癫痫。SPS的诊断基于对特征性临床和肌电图特征的识别(见表一)。SPS经典表型包括的轴性僵硬，痛性肌肉痉挛、跌倒或呼吸困难。一般是隐匿起病，首先出现以躯干和下肢近端为主轴性肌僵直，然后慢慢从躯干累及到四肢近端。肌肉痉挛可能是突然触觉刺激、噪音和情绪压力引起，通常伴焦虑、强迫和恐惧等。例如，患者可能会避免过马路或在空地上行走，因为他们担心自己会因为运动受限而摔倒，这种情况可能会被误诊为心理障碍。随着疾病的发展由于激动肌和拮抗肌的持续共同激活而导致的持续性肌肉僵硬，特别是“核心肌肉”，如脊柱旁肌肉和腹部肌肉，导致腰椎前凸、板状腹（腹肌联合挛缩）、躯干屈曲受限和步态僵硬等具有特征性的体征。部分患者上、下肢远端或脑神经不受影响。约1/3患者僵硬和疼痛痉挛仅限于躯干或一侧肢体，即“focal”SPS。
88%-98%的经典型SPS和15%-61%的“局灶性”SPS患者可以检测到GAD-Ab。神经电生理检查对于十分重要，约60%的SPS患者EMG可以检测到脊髓过度兴奋的迹象，包括连续运动单位活动（ContinuousMotorUnitActivity，CMUA）、外感反射（exteroceptivereflexes）增强和异常的皮-肌反射（CutaneomuscularReflex,CMR）。使用苯二氮卓类药物或巴氯芬可以使肌电图异常活动消失。患者的脑和脊髓MRI通常正常，主要是为了排除其他病因。脑脊液蛋白水平和细胞计数通常正常，脑脊液寡克隆带(OB)在经典型(57%-66%)、局灶性(17%)SPS患者可被检测到。鞘内合成GAD-Ab的在82%-85%的病例中有报道。脑脊液中检出GAD-Ab，如果有OB的存在和/或鞘内抗体合成的支持，更加支持诊断SPS。诊断SPS和抗GAD-Ab综合征，应排除肌张力障碍、脊髓病、原发性侧索硬化、脊髓小脑共济失调、神经性肌强直、破伤风、抗精神病药物恶性综合征、恶性高热、慢性脊髓性神经炎、5-羟色胺综合征、Isaac综合征、多发性硬化、帕金森病，以及一些表现与SPS和抗GAD-Ab综合征相似的神经综合征。
表一Diagnosticcriteriaforclassicstiff-personsyndrome
轴性肌肉僵直僵直呈渐进性加重，包括躯干和四肢近端轴性姿势异常（多数为腰椎前凸）突然运动、情绪、声音刺激可以引起的阵发性肌肉痉挛无脑干、锥体束、锥体外系和下运动神经元体征，无括约肌、感觉障碍与认知受累肌电图显示至少一条轴性肌肉连续运动单位活动（CMUA），是由形态正常的运动单位电位组成，没有失神经的迹象，也没有异常的节律或高频放电静脉注射或口服地西泮（安定类）可以改善肌电异常活动（指CMUA）
上图示：肌电图提示双侧胸锁乳突肌、斜方肌松弛时呈自发放电状态，不呈静息电位
上图示：静脉注射5mg地西泮后自发放电较前明显减少
小脑性共济失调（CerebellarAtaxia）
年，首次报道在3名自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmunepolyendocrinopathysyndrome，APS）患者中发现与高滴度GAD-Ab相关的进行性CA。但这种情况在散发性CA患者中十分罕见，其中约80%为女性患者，确诊年龄在33-80岁，80%的患者伴有自身免疫性疾病，如T1DM、甲状腺炎、恶性贫血或白癜风，这些疾病一般要早于共济失调出现。CA是与GAD-Ab自身免疫相关的另一种常见神经系统综合征。通常亚急性或慢性起病，呈数月或数年持续性进展。常见症状主要是共济失调步态，其次是肢体共济失调、构音障碍和眼球震颤，少数为眩晕、复视。部分患者表现为孤立性的眼阵挛，其他不同类型的眼球震颤或腭部震颤。有25%的患者与SPS症状重叠。71%改良Rankin量表评分(MRS)≥3分的患者，需要使用拐杖或坐轮椅。MRI显示43%-57%的患者小脑萎缩，特别是小脑蚓部。与其他免疫介导的CA相似，小脑萎缩在发病初期并不明显，通常在发病后一段时间内出现，严重的小脑萎缩会有长期的症状演变。PET扫描可以显示相应的小脑代谢减低，证实存在神经元变性。脑脊液蛋白质水平和细胞计数一般正常，但有鞘内合成GAD-Ab（83%-%）和脑脊液OB（69%-73%）。其余辅助检查通常无异常改变。
边缘叶脑炎与自身免疫性癫痫（LimbicEncephalitisandAutoimmuneEpilepsy）
GAD-Ab与LE和TLE有关，表明这两种疾病可能部分重叠。与其他类型的LE相似，与GAD-Ab相关的LE的特征是亚急性起病(53%)，顺行性遗忘(67%)，以及意识障碍和行为改变(30%)。几乎所有的患者病程中都会出现癫痫发作，但癫痫持续状态的鲜有报道。患者基本都有长期的伴有记忆和额叶功能的损害的认知功能障碍。低钠血症是边缘叶脑炎的另一个重要特征，但报道很少。CMRI在T2加权或Flair序列上呈双侧或是单侧颞叶内侧高信号（诊断上不完全等同于边缘叶脑炎）。在诊断后的6-12个月内出现颞叶内侧皮质萎缩。PET显示近颞皮质在早期(炎症)高代谢，在慢性(萎缩)阶段显示低代谢。EEG显示颞区痫样异常放电或慢波，2/3的GAD-Ab相关癫痫患者有明显的发作期和发作间歇期放电。脑脊液呈炎性改变，细胞数中度增多(1-25个/L)(6-36%)，蛋白轻度升高(0.4-0.9g/L)。寡克隆带(63%-%)和GAD-Ab常见。除LE外，在难治性颞叶癫痫或全面性癫痫患者的血清和脑脊液中也检测到GAD-Ab。
重叠综合征（OverlapSyndromes）
在长期随访中观察到多数患者可发展为SPS、CA或LE的组合。重叠综合征见于10%-20%的SPS患者，14%-36%的CA患者，以及10%-25%的LE/癫痫患者。但较少表现出其他神经结构或系统受累的迹象，如脑干和基底节受累引起眼动障碍或锥体外系症状。
其他与GAD抗体相关的神经综合征
除了以上几个主要神经综合征外，GAD-Ab还与其他神经系统表现有关，包括伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎(progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM)，眼阵挛-肌阵挛综合征，腭震颤，脊髓炎，以及自主神经病变。在神经元蜡样质脂褐质沉积病（neuronalceroidlipofuscinosis,NCL），又称Batten病的患者的血清中也发现了GAD-Ab，这是一种遗传性神经退行性疾病，表现为精神运动发育改变、视力障碍和癫痫发作。
Keypoints
与高滴度GAD-Ab相关的主要神经综合征包括：僵人综合征、小脑性共济失调和颞叶癫痫。当定量试验(放射免疫分析或酶联免疫吸附试验)和定性试验(免疫组织化学、基于细胞的分析或线性印迹分析)均呈阳性时，可认为血清GAD-Ab滴度较高。对于所有疑似神经系统综合征和血清GAD-Ab滴度较高的患者，应测定脑脊液GAD-Ab水平和GAD-Ab的鞘内合成。可能或确诊的GAD-Ab相关综合征的诊断必须基于症状谱、血清GAD-Ab水平和鞘内抗体合成的证明。没有明确证据表明GAD-Ab在相关的神经系统综合征(僵人综合征、小脑性共济失调、颞叶癫痫或边缘脑炎)中都是具有致病意义。总体而言，免疫治疗对与GAD-Ab相关的神经系统综合征的结果影响有限。参考文献：[1]GrausFrancesc,SaizAlbert,DalmauJosep,GADantibodiesinneurologicaldisorders-insightsandchallenges.[J].NatRevNeurol,,16:-.
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