神经指南肌阵挛的新型诊断方法 [复制链接]

肌阵挛是指以肌肉的短暂、不自主收缩为特征的运动过多性运动障碍。由于获得性和遗传性的病因均可引起该症状，伴随的临床表现多样，肌阵挛的识别和潜在病因的判定仍具有挑战性。肌阵挛的诊断工作耗时而昂贵，往往只有少数患者才能得到一个最终明确的疾病诊断。作者在复习以往文献（截止年6月）的基础上，提出了一种新型八步诊断法，帮助临床医生准确、高效、经济地诊断肌阵挛。

概述

肌阵挛是一种复杂的以单一肌肉或肌群的短暂、不自主收缩为特征的运动过多性运动障碍。运动障碍病专家的一项近期研究表明肌阵挛的诊断仍十分困难。

肌阵挛的流行病学尚不明确，主要由于其存在广泛的临床表现和众多的致病因素。其唯一可循的流行病学研究见于-年间奥姆斯特德县的数据，调查显示，持续性病理性肌阵挛的终生患病率为每人中8.6例。

三种分类和诊断肌阵挛的方法：临床、病因学和解剖学。临床分类以其临床体征为基础，包括了病变部位、发作情况以及其和运动的联系。病因学将其分成四个亚类：生理性肌阵挛（physiologicalmyoclonus）、特发性肌阵挛（essentialmyoclonus）、癫痫性肌阵挛（epilepticmyoclonus）以及症状性肌阵挛（symptomaticmyoclonus）。解剖学分类可指导最初的临床实践，肌阵挛可由皮质、皮质下区、脊髓或周围神经引发，但尚无流行病学研究可以指导其解剖分型。皮质性肌阵挛是最常见的类型，而脊髓和周围性比较少见。肌阵挛的解剖部位与临床和电生理特征联系密切，可以作为相关病因的鉴别诊断，从而指导治疗方法的选择。

明确病因是肌阵挛诊断的下一个挑战。各种各样的获得性和遗传性疾病均可以表现为肌阵挛，对于部分可治性疾病而言，病因的识别显得尤为重要。例如许多常见药物会引起肌阵挛，在停药后症状就会消失。其他可治的病因包括感染、全身代谢紊乱、自身免疫性疾病和先天性代谢异常等。

如果为遗传性病因所致的肌阵挛，那么传统的Sanger测序法和新型分子诊断技术包括二代测序法（NGS）便可帮助明确病因。NGS实现了在一个单一检测中对特定的单基因突变分析到数百个基因的大规模并行测序过程。NGS的类型包括全基因组测序（WGS），全外显子组测序（WES）、针对所选基因的靶向基因测序（TRS）等。与Sanger测序法比较，对运动障碍的患者（遗传性痉挛性截瘫、小脑性共济失调、肌张力障碍）而言，NGS的诊断率增加四倍（从5%到20%）。与诱发肌阵挛的疾病相关的基因数量已大幅增长，并将在未来几年持续增加，而成本和各种NGS的技术所需时间却在迅速减少。因此，估计在肌阵挛的诊断方法上NGS将在很大程度上取代特定生化分析和传统的Sanger测序法。

现作者提出一个新的肌阵挛诊断方法流程。其基于一个对肌阵挛所有病因的系统回顾，包括首次有针对性地系统性运用NGS。此外，作者还提供了一个全面的已知肌阵挛相关基因的概述以及其主要临床特征，便于针对性的使用NGS。

肌阵挛的临床诊断方法

肌阵挛的新型八步诊断法如图1所示。

（图1：新型八步肌阵挛诊断法；将诊断流程分成连续的八步[蓝色]以及电生理、影像和实验室检查[橙色]；*见表1。?见表2。§见表3。

见表4。?见附表）

第一步：症状真的是肌阵挛吗？

肌阵挛以单一肌肉或肌群的突发、短暂、不自主收缩为特征，由肌肉收缩（正性肌阵挛）和肌肉活动中断（负性肌阵挛）引起。负性肌阵挛分三类：中*代谢性脑病的扑翼样震颤；负性肌阵挛累及中轴肌和下肢，导致摇摆步态和突然跌倒；癫痫性负性肌阵挛，是指肌肉活动中断与脑电图痫样放电时间同步，尚无前期正性肌阵挛证据。癫痫性负性肌阵挛可见于多种类型的癫痫患者。

肌阵挛必须在临床特点和电生理特性的基础上区别于其他运动过多性运动障碍疾病（表1）。鉴别诊断包括震颤、舞蹈症、抽动障碍，肌张力障碍和功能性（心因性）抽搐。

表1肌阵挛的鉴别诊断

运动过多性运动障碍

临床特点

电生理特征

功能性（心因性）抽搐

不连续性

注意力下降

可控制

肌肉受累

异常募集相

肌电爆发时程和/或波幅变化

逆向平均分析（back-averaging）可见运动前电位

舞蹈症

舞蹈样动作

无固定形式

间期运动正常

爆发时程改变

异常募集相

运动性抽动

刻板性或重复性运动

儿童起病

合并其他抽动

可自主控制

先兆感觉

发作后缓解

肌电爆发时程ms

逆向平均分析可见运动前电位

肌张力障碍性抽搐

抽搐和肌张力障碍并存

感觉诡计（姿势拮抗）可缓解症状

主动肌和拮抗肌共收缩

肌电爆发时程ms

伴抽搐的无意识肌肉收缩，但解剖学上不同于原发性肌张力障碍样运动

震颤

周期性和节律性

拮抗肌交替收缩

加速度测量频率稳定

注：jerk-lockedbackaveraging（JLA）可译为“肌肉抽动有锁时关系的脑电图背景活动平均技术”或“抽搐逆向锁定的脑电平均技术”或“与肌阵挛发作有锁时关系的脑电平均技术”

第二步：肌阵挛的解剖学基础

肌阵挛可分为周围性、脊髓性（节段性和固有性），皮质下性和皮质性。表2列出了这些肌阵挛亚型的重要临床和电生理特点。

表2肌阵挛不同解剖亚型的特点

肌阵挛亚型

临床特点

电生理特征

皮质性

多灶性/局灶性或全面性

影响面部、肢体远端

自发性，动作诱发或刺激敏感性

负性肌阵挛

爆发时程ms

正性逆向平均

正相干

巨大体感诱发电位

C反射

皮质下性

脑干性

全面性或同步性

轴性

累及肢体近端

自发或刺激敏感性

爆发时程ms

喙部和尾部同时存在肌肉活动

习惯化

肌阵挛-肌张力障碍

多灶性/局灶性

轴性，累及肢体近端

自发或动作诱发

爆发时程ms

脊髓性

节段性

局灶性或节段性

自发性（有时为动作诱发）

爆发时程ms

爆发分布位置取决于影响的节段

固有性

固定的模式

累及中轴肌肉

自发或刺激敏感性（如躺下可为诱发因素）

爆发时程ms

中胸段开始，朝喙部和尾部传播

传播速度慢（5-10米/秒）

周围性

局灶性

累及肢体远端

自发或动作诱发

可伴有肌无力和/或萎缩

爆发时程50ms

大运动单位动作电位

微多肌阵挛

肌束颤动/肌纤维颤搐

周围性

周围性肌阵挛局灶性分布在远端肢体，有时因周围神经损伤而表现为微多肌阵挛（minipolymyoclonus）。多肌描记法可见一短爆发时限（小于50ms），肌电图（EMG）也可以帮助检测和评估周围神经的损伤程度。

脊髓性

脊髓性肌阵挛可分为节段性和固有性。节段性即身体相邻部位的肌肉共同参与，如一个手臂的肌肉，或者颈部和手臂近端的肌肉；固有性为躯干和腹部肌肉的一种固定的上下运动的阵挛模式，尽管该类肌阵挛有时为器质性，但通常有精神心理性因素。

皮质下性

皮质下性肌阵挛的电生理特征为爆发时限大于毫秒，同时出现皮质兴奋性的缺失。皮质下性肌阵挛主要亚型包括肌阵挛-肌张力障碍和脑干性肌阵挛。肌阵挛-肌张力障碍的确切机制尚不明确，其神经电生理特征与皮质性不同，表现为巨大的体表诱发电位缺失、无脑电图和肌电图相关性。通过对内侧苍白球进行深部脑刺激后肌阵挛改善表明其为皮质下起源。由于脑深部电刺激受到网络干扰，这一发现并美元直接意味着肌阵挛起源于基底神经节。小脑在肌阵挛-肌张力障碍中似乎也发挥重要的作用。

肌阵挛-肌张力障碍的肌阵挛为多灶性，主要累及上肢，姿势和运动可加重症状。脑干性肌阵挛的特点为异常活动从脑干开始，并向喙部和尾部蔓延，导致全面性肌阵挛，通常为刺激敏感。

皮质性

皮质性是肌阵挛最常见的形式，为多灶性，主要累及面部和四肢远端（大的皮层控制区）。皮质性肌阵挛通常可由随意运动加重，有时也因意外刺激引起（称为反射性肌阵挛或惊吓性肌阵挛）。皮质性肌阵挛的临床表现为多微肌阵挛，尤其常见于帕金森综合征，如多系统萎缩或皮质基底节变性。

皮质性肌阵挛在肌电图上表现为短爆发时限（小于毫秒），常能在体表诱发电位上找到一巨大电位。对于皮质性肌阵挛的电生理诊断并没有一个明确的标准，但通常认为P27峰的波幅＞5mV，N35峰具有合适的形状或波幅＞10mV。肌电图和脑电图逆向平均同步记录提示脑电图上的皮质放电早于肌电图上的肌肉抽搐放电。高频肌阵挛的相关分析显示皮质和肌肉活动具有一致性。在皮质反射性肌阵挛中常存在C反射，表明突触（长环）反射介导的感觉运动皮质比平时更强。这些电生理特征表面大脑皮质的兴奋性增强，但皮质性肌阵挛综合征的确切发病机制尚不清楚。虽然临床症状是由皮质功能障碍引起，但在许多确诊的皮质性肌阵挛患者中发现小脑的神经病理改变，提示小脑在其中可能发挥重要作用。

明确解剖定位

遗憾的是，出于一些原因，肌阵挛亚型在临床实践中难以区分，各种肌阵挛疾病的临床表现和电生理检查的敏感性和特异性无法获知。此外，一位患者身上可以同时出现多个解剖亚型。

不同类型的肌阵挛有不同的病因，因此需要不同的诊断方法。皮质性和皮质下性肌阵挛可为获得性或遗传性，故除常规MRI和实验室检查外还需行基因检测，而脊髓性和周围性肌阵挛通常为获得性。该诊断方法的下一步旨在将脊髓性和周围性肌阵挛同皮质性和皮质下性肌阵挛区分开来，明确各自的可能病因（参见图1第3步）。

第三步：明确病因

脊髓性和周围性肌阵挛

如果肌阵挛的解剖部位已被确定为周围性或脊髓性，则必须进行适当的电生理和/或影像学检查来评估有无肌肉去神经支配（临床和/或EMG）和结构性病变的迹象，缩小诊断范围。如周围性肌阵挛常由于周围神经损伤引起，常见原因包括臂丛损伤或脊神经根病变。脊髓损伤可诱发脊髓性肌阵挛。节段性肌阵挛非常罕见，并且几乎总是因结构性脊髓病变引起。

急性或亚急性起病、进展迅速、表现为神经根病或多发性神经病，并有全身症状（发热，皮疹或关节受累）常提示病因为感染性或自身免疫性，可通过适当的实验室检查进行证实。

需要注意的是，绝大多数固有性肌阵挛目前被认为是功能性运动障碍。此外，脊髓性肌阵挛在极少情况下也可因药物或感染引起，因此对于这种类型肌阵挛患者也需要仔细排查。

皮质性和皮质下性肌阵挛

皮质性和皮质下性肌阵挛有广泛的鉴别诊断。在一般情况下，急性或亚急性起病和/或病程进展迅速常提示为获得性病因，而进展缓慢的早发性疾病往往为遗传性。肌阵挛伴特定的临床表现常能为病因诊断提供重要线索。

下一步需要系统的寻找皮质性和皮质下性肌阵挛的病因。

第四步：肌阵挛与药物或*物有关吗？

药物引起的肌阵挛在治疗开始时常比较明细，但也可在长期用药后发生，特别是伴有其他起病的情况下。药物引起的肌阵挛一般在停药后很短时间内便会消失。

5-羟色胺再摄取抑制剂和增强GABA能神经递质系统的抗癫痫药物常可引起药物性肌阵挛，其他如左旋多巴和三环类抗抑郁药等也可诱发。导致肌阵挛的*物包括慢性酒精中*、酒精戒断综合征、透析铝*性、接触某些杀虫剂如溴甲烷等。识别这些获得性病因十分重要，在中断药物使用以及解*后症状多可改善。

表3可导致肌阵挛的药物和*物

药物或*物类别

具体药品

药物

抗惊厥药

苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、苯巴比妥、氨己烯酸、奥卡西平、左乙拉西坦

抗精神病药

氟哌啶醇、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平

抗抑郁药

锂剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、氟西汀、丙咪嗪

抗高血压药

维拉帕米、卡维地洛、呋塞米

心血管药物

普罗帕酮、氟卡尼、地尔硫卓、硝苯地平、丁咯地尔、藜芦胺、胺碘酮

抗帕金森病药物

左旋多巴、溴隐亭、金刚烷胺、恩他卡朋、司来吉兰

抗生素

喹诺酮类、青霉素、头孢吡肟、头孢他啶、拉氧头孢、环丙沙星、亚胺培南、羧苄青霉素、替卡西林、哌拉西林、头孢呋辛、β-内酰胺类抗生素、庆大霉素

其他抗感染药物

哌嗪、异烟肼、阿昔洛韦

抗恶性肿瘤药物

苯丁酸氮芥、泼尼氮芥、白消安+环磷酰胺、异环磷酰胺

阿片类药物

吗啡、曲马多、芬太尼、美沙酮、哌替啶、去甲哌替啶，氢可酮

抗焦虑药

丁螺环酮、劳拉西泮、咪达唑仑、唑吡坦、佐匹克隆、异丙基甲丁双脲、苯二氮卓类药物戒断

抗痴呆药物

胆碱酯酶抑制剂

麻醉剂

氨氟醚、依托咪酯、异丙酚、氯醛糖

其他

铋盐、对比剂、多潘立酮、奥美拉唑、抗组胺药、强的松龙、酪洛芬、*扁豆碱、色氨酸、双氯芬酸、钴胺素补充剂、西咪替丁、水杨酸盐、破伤风*素、右美沙芬、他克莫司

*物

精神活性物质

酒精、大麻、安非他明、可卡因、摇头丸、甲苯、令人陶醉的吸入剂（如汽油），海洛因

重金属

铝、锰、铋、汞、四乙基铅

杀虫剂

溴甲烷、二氯二苯三氯乙烷

其他

小苏打、一氧化碳、氯醛糖、胶体银

第五步：常规实验室检查

稳态失衡、器官衰竭或感染可引起皮质性或皮质下性肌阵挛。常见的例子包括急性或慢性肾功能衰竭、急性或慢性肝功能衰竭、慢性呼吸衰竭合并高碳酸血症，糖代谢异常，甲状腺功能亢进紊乱、代谢性碱中*或酸中*。纠正基础器官功能障碍和平衡内环境稳态可使肌阵挛消失。

由潜在的感染或免疫介导引起的肌阵挛需要慎重诊断。如果存在全身感染症状，可通过血清和/或脑脊液（CSF）检查来进一步明确。免疫介导性疾病如抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、僵人综合征（stiff--personsyndrome，SPS）、伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）、斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonussyndrome，OMS）可为急性或亚急性起病的肌阵挛表现。这些疾病的早期识别非常重要，及时治疗能有效的抑制自身免疫反应。

抗NMDAR脑炎

抗NMDAR脑炎常有精神症状、癫痫发作、运动障碍和脑病。脑电图常可见慢波和无序活动，或出现极端δ刷。脑脊液见细胞数中度增多，可有寡克隆区带，并能检测到NMDAR抗体。抗NMDA受体脑炎患者应仔细检查有无合并肿瘤，特别是卵巢畸胎瘤，可见于超过50%的成年女性。年轻患者（＜18岁）合并潜在肿瘤的可能性较小。

其他自身免疫性因素

SPS和PERM常为亚急性起病（数周），表现为肢体和躯干强直、痛性肌肉痉挛、过度惊吓以及脑干相关症状。多数SPS和PERM的病因与谷氨酸脱羧酶、amphiphysin、甘氨酸受体α?1亚单位抗体有关，PERM也可合并二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidylpeptidase-likeprotein6）抗体阳性。

斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征

OMS表现为不自主、无节律、混乱的、多方向的快速眼球运动，伴累及中轴肌和四肢的脑干性肌阵挛。值得注意的是，OMS常为副肿瘤综合征的一种表现形式，成人常见于乳腺癌或小细胞肺癌，儿童多为神经母细胞瘤。

惠普尔病（Whippledisease）

是一种罕见但可治愈的细菌性多系统感染性疾病，表现为全身性症状，如胃肠道不适、发热、体重下降、关节和中枢神经系统受累。痴呆、眼肌麻痹（核上性凝视麻痹和特征性眼咀嚼肌节律性收缩[oculomasticatorymyorrhythmia]）和肌阵挛三联征高度提示惠普尔病，脑脊液或十二指肠活检PCR检测发现Tropherymawhipplei可确诊。

第六步：脑MRI

头颅MRI有助于获得性肌阵挛的病因鉴别，并能发现脑结构损伤部位。但头颅MRI异常也可能为遗传性性疾病所致，如脑组织铁沉积神经变性病（neurodegenerationwithbrainironaccumulation，NBIA）、脑白质营养不良或线粒体疾病。常用的MRI序列包括T1和T2加权成像、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、弥散加权成像（DWI）、磁敏感加权成像（SWI）与钆对比增强等。SWI常用于铁沉积的评估，如存在，需考虑泛酸激酶相关性神经变性病或其他NBIA。

结构性病变可为缺氧、缺血或创伤后脑损伤、肿瘤、脱髓鞘疾病或海绵状脑病。灰质和/或白质或深部脑实质核团出现T2异常高信号提示感染、自身免疫性脑病或副肿瘤综合征。DWI有时比T2加权成像能更早发现病变。

如存在白质异常，应考虑脑白质营养不良。如亚力山大病（Alexanderdisease）是因胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）基因突变引起的常染色体显性遗传性脑白质营养不良。常见临床表现为腭肌阵挛。在典型的婴儿病例中，脑MRI可见广泛的白质T2高信号，以额部明显；脑室边缘T2低信号；T2高信号可累及基底节、丘脑和脑干；增强后可见病灶强化，以脑室周围区域和脑干明显。在少年型患者中，可见脑干和小脑病灶伴脑室花环状强化。在成人患者，MRI可观察到延髓和颈髓的进行性萎缩（所谓的“蝌蚪征”），伴上述区域T2高信号。

表4获得性肌阵挛的推荐辅助检查

临床主要特征

导致肌阵挛的疾病

MRI（最佳辅助诊断）

推荐检查项目

代谢性

（亚）急性发作

负性肌阵挛

脑病

系统性受累

甲状腺功能亢进症

肝功能衰竭

肾功能衰竭

透析综合征

低钠血症

低钙血症

低镁血症

低血糖

维生素E缺乏

代谢性碱中*或酸中*

可能无影像学异常或可见较为对称的T2/FLAIR和（或）DWI高信号病灶（可见于BG或皮质）

常规实验室检查，包括电解质、葡萄糖、肝肾功能、甲状腺功能、维生素E（血气分析）等

感染或感染后

（亚）急性发作

快速进展

发热

脑病

皮疹

关节或系统受累

神经根病

颅神经麻痹

可导致肌阵挛的各种感染性病因

（1）虫媒病*

（2）EB病*

（3）肠道病*

（4）柯萨奇病*

（5）单纯疱疹病*

（6）带状疱疹病*

（7）西尼罗河病*

（8）HTLV-1

（9）各种细菌（如链球菌、梭菌）

（10）产志贺*素大肠杆菌

（11）惠普尔病

（12）艾滋病

（13）疟疾

（14）梅*

（15）隐球菌

（16）伯氏疏螺旋体

（17）进行性多灶性白质脑病

（18）亚急性硬化性全脑炎

可见GM、WM和深部灰质核团T2异常高信号：

（1）BG（双侧）、丘脑和BS

（2）BG（对称型）、丘脑、皮质或BS

（3）延髓后部、脑桥、中脑、DN、SC

（4）中脑、前部SC

（5）LS

（6）皮层、BS、GM、CN

（7）BG、丘脑、BS、WM、SN、小脑、SC

（8）深部WM

（9）脑膜炎、脑炎、血管炎；BG可有T2高信号

（10）BS、BG、深部WM

（11）（额）颞叶多/局灶性病变、脑室周围白质、BS（可强化）

（12）脑萎缩和双侧脑室周围/半卵圆中心白质、BG、小脑、BS

（13）皮质和丘脑多发梗死伴或不伴出血

（14）基底部脑膜炎

（15）深部灰质核团PVS扩大，通常无强化，也可见粟粒样强化或软脑膜强化结节或隐球菌瘤

（16）MS样病灶+颅神经炎和脊膜神经根神经炎（Bannwarth综合征）

（17）SC不对称的T2高信号

（18）PV或皮质下白质（额叶顶叶枕叶）T2高信号

血清和（或）脑脊液中筛查特定抗原/抗体、特殊病原体的PCR检测、受累组织活检

朊蛋白病

（亚）急性进行性痴呆

精神症状

视觉损失

（1）CJD

（2）变异性CJD

（3）散发性CJD

（4）Heidenhain变异性CJD

（5）Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征

（1）T2/DWI可见BG、丘脑和大脑皮质进行性高信号

（2）“丘脑枕”征：相比丘脑前核，枕部（后核）出现双侧对称高信号；“曲棍球棒”征：丘脑枕部和背内侧近中线核团对称高信号；

（3）皮质高信号

（4）枕叶高信号

（5）无异常或DWI可见LS高信号和脑萎缩

实时振动诱导转化（RT-QUIC）应用于鼻部嗅上皮组织刷取标本*、脑脊液14-3-3蛋白和tau蛋白、EEG

自身免疫性或副肿瘤性

（亚）急性起病

快速进展

脑病

癫痫

精神症状

其他运动障碍

（1）桥本脑病（类固醇反应性自身免疫性脑病伴自身免疫性甲状腺炎）

（2）抗NMDA受体脑炎

（3）伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎

（4）僵人综合征

（5）Rasmussen脑炎

（6）乳糜泄

（1）弥漫性/局灶性皮质、皮质下白质T2高信号，而枕叶多不受累

（2）LS可见T2高信号和萎缩

（3）无异常/MTL和LS可见T2高信号

（4）MTL和LS可见T2高信号

（5）早期单侧脑回肿胀，随后出现以额叶和顶叶为主的皮质萎缩

（6）白质T2高信号；大脑和小脑萎缩

（1）抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体

（2）NMDA受体抗体

（3）Amphiphysin、LGI1、Caspr2、GAD、DPPX和GlyR抗体

（4）副肿瘤性抗体（抗-Hu，抗-Ri）

（5）EEG

（6）抗肌内膜自身抗体、抗组织谷氨酰胺转移酶抗体、抗网硬蛋白（reticulin）抗体和抗麦胶蛋白（gliadin）抗体、小肠组织活检

其他中枢神经系统病变

（亚）急性起病

临床表现与病灶部位有关

肿瘤

缺血

淀粉样血管病

脱髓鞘性疾病

缺氧性脑病（Lance-Adams综合征）

多样

多样

*实时振动诱导转化应用于鼻部嗅上皮组织刷取标本的方法对于诊断CJD非常有价值，但它在进入临床试验需要先被认可；缩写：BG，基底节；BS，脑干；Caspr2，接触蛋白相关蛋白-2；CJD，克雅病；CN，颅神经；CSF，脑脊液；DN，齿状核；DPPX，二肽基肽酶样蛋白-6；DWI，弥散加权成像；GAD，谷氨酸脱羧酶；GLyR，甘氨酸受体；GM，灰质；HTLV-1，人类T淋巴细胞病*1；LGI1，富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；LS，边缘系统；MTL，颞叶内侧面；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸；PV，脑室周围；PVS，血管周围空间；RT-QuIC，实时振动诱导转化；SC，皮层下；SN，黑质；WM，白质

第七步：线粒体疾病或神经退行性疾病？

对于疑似线粒体疾病或迟发性神经退行性疾病的患者而言，常需要除NGS以外的其他方法来进行初步诊断。

线粒体疾病

除细胞核基因突变外，线粒体DNA（mtDNA）突变也可引起本病，如与肌阵挛相关的MERRF（肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维）综合征、Leigh综合征和MELAS（线粒体脑肌病伴乳酸性酸中*和卒中样发作）综合征。线粒体疾病的临床诊断线索包括多器官受累，眼肌麻痹，肌肉受累，神经病变、共济失调、耳聋、特异性脑MRI表现以及母系遗传。

当怀疑线粒体疾病时需要对其mtDNA进行针对性分析，因为在许多诊断实验室中，NGS只分析报告核基因的突变（包括线粒体DNA聚合酶基因），而不考虑mtDNA突变。

需要注意的是从外周血标本中得到的线粒体DNA测试结果具有假阴性，因此需要对不同类型的样本如从尿液中分离的细胞、皮肤和肌肉组织等进行检测。

迟发性神经退行性疾病

迟发性神经退行性疾病常伴有肌阵挛，包括阿尔茨海默病、帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）以及不常见的Lewy体痴呆、亨廷顿病和皮质基底节变性。在PD和MSA中，肌阵挛常表现为手指在肌肉活动时的不规则、小幅度和刺激敏感性肌阵挛（皮质性多发微肌阵挛）。神经退行性疾病也可伴有直立性肌阵挛，导致步态异常。诊断神经退行性疾病需在临床标准的基础上结合神经影像学和脑脊液生物标记物，甚至部分需DNA检测。

第八步：二代测序

若之前的诊断步骤都无法明确肌阵挛的原因，那最后一步就是NGS，来排除神经遗传性疾病。附表全面提供了与肌阵挛相关的基因与疾病。在临床实践过程中，应根据除肌阵挛以外的主要临床特征（肌张力障碍、癫痫、痉挛状态、共济失调、痴呆、帕金森症状）对这些基因进行分类。

肌阵挛相关基因和遗传综合征

与肌阵挛有关的遗传病包括五种可治疗的先天性代谢缺陷病：Niemann-Pick病C型、Wilson病、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）缺乏症、脑腱*瘤病和酪氨酸羟化酶缺乏症。对这些疾病的识别十分重要，通过早期治疗可以预防、稳定甚至改善症状。

从诊断到治疗

在理想条件下我们应该针对肌阵挛的潜在病因进行处理。治疗措施包括停止药物或*物的使用、平衡内环境稳态、纠正器官功能衰竭以及治疗感染或自身免疫性疾病等。此外，还需强调早期诊治五种先天性代谢紊乱性疾病的重要性（表5）。同时，所有肌阵挛应对症治疗，方案的选择根据其解剖分类决定。左乙拉西坦和丙戊酸通常被认为是皮质性肌阵挛的首选，而氯硝西泮是皮质性、脊髓性和周围性肌阵挛的第一选择。

表5五种可治的先天性代谢缺陷病的诊断与处理

疾病

MRI表现

推荐辅助检查

治疗

先天性代谢缺陷病

酪氨酸羟化酶缺乏症

无

脑脊液检查（高草香酸，3-甲基-4-氢化羟基苯葡萄糖，高草香酸/5-羟基吲哚乙酸比值）

左旋多巴（仅严重患者可考虑深部脑刺激）

脑腱*瘤病

齿状核对称异常信号（T2高信号/低信号）

黑质、苍白球、橄榄核下部、导水管周围核团T2高信号

特定的实验室检查（血浆胆甾烷醇浓度，血清和尿液中的胆汁酸和酒精水平，血浆5-α-胆甾烷醇浓度）；脑脊液检查（胆甾烷醇和载脂蛋白B）

鹅去氧胆酸

Niemann-Pick病C型

小脑以主的脑萎缩伴弥漫白质病变

婴儿可见脑髓鞘发育延迟

特定的实验室检查（血小板、转氨酶[AST/ALT]，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，胆固醇，甘油三酯，壳三糖酶、氧化甾醇）

美格鲁特（miglustat）

GLUT1缺乏症

基底节广泛对称性T2高信号（尾状核/壳苍白球）

脑脊液检查（葡萄糖和乳酸水平脑脊和血中葡萄糖比值通常＜0.4）

生酮饮食

金属贮积障碍

Wilson病

壳核、尾状核、丘脑以及苍白球对称的T2高信号或混杂信号

中脑水平可见特征性的“大熊猫脸”征象

实验室检查（24h尿铜试验，血浆铜蓝蛋白）

眼科会诊（Kayser-Fleischer环）

醋酸锌、铜螯合剂（青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸盐）

附表肌阵挛相关的基因与疾病

肌阵挛是以短暂、不自主抽搐为特征，可由多种获得性和遗传性病因引起的疾病。

临床神经电生理检查有助于确定的肌阵挛的解剖起源。

识别可逆性肌阵挛对于及时指导治疗十分重要。

二代测序法使得遗传所致的肌阵挛能得到快速诊断。

本提出一种肌阵挛的新型八步诊断法来帮助临床决策，有利于进一步治疗。

[参考文献]

ZuttR,vanEgmondME,EltingJW,vanLaarPJ,BrouwerOF,SivalDA,KremerHP,deKoningTJ,TijssenMA.Anoveldiagnosticapproachtopatientswithmyoclonus.NatRevNeurol.Dec;11(12):-97.